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再探合成生物产业
2023-07-27 19:13  浏览:24

在物理、化学、生物三大学科中,人类对生物学的探索最慢。

经典物理学在16-17世纪开始发展,经典力学、热力学、电磁学等分支学 科相继成熟,为第一次工业革命和第二次工业革命打下基础。

近代化学在18世纪开始发展,拉瓦锡用定量化学实验阐述了燃烧的氧化学说,19世纪近代原子论和分子学说相继提出,20世纪开始化工产业才迎来大规模发展。

细胞学说、达尔文进化论、孟德尔遗传定律等生物学里程碑事件发生在19世纪,1953年发现DNA双螺旋结构后,生物学迎来蓬勃发展,21世纪的生物革命将改变经济、社会和人们的生活。


合成生物学是一门发展迅猛的前沿交叉学科。

合成生物学(Synthetic biology)是一 门汇集生物学、基因组学、工程学和信息学等多种学科的交叉学科,其实现的技术路径是运用系统生物学和工程学原理,以基因组和生化分子合成为基础,综合生物化学、生物物理和生物信息等技术,旨在设计、改造、重建生物分子、生物元件和生物分化过程,以构建具有生命活性的生物元件、系统以及人造细胞或生物体。

合成生物学类似于计算机编程,改造生命体相当于编写新的“程序”。合成生物学借助生命体高效的代谢系统,通过基因编辑技术改造生命体以设计合成,使得在生物体内定向、高效组装物质和材料。

合成生物学被广泛应用于各种产业,在推动科学革命的同时,合成生物学技术正快速向实用化、产业化方向发展。

合成生物学技术应用涵盖平台开发、医药、化工、能源、食品和农业等重点领域,简单来看,合成生物学能够改造的生命体包括动物、植物、微生物(细胞),但是动物和植物都是更加复杂的生命系统,以目前的技术手段难以实现理想的结果,因此通过改造微生物(细胞)来进行发酵生产(即生物制造)成为合成生物学最先落地也是近年来最重要的应用场景。


根据麦肯锡的数据,原则上全球经济物质投入中的60%可由生物产 生,加之其生产过程绿色、条件温和、原材料取得便利,未来发展空间非常广阔。

生物制造具有高效、清洁、可再生等特点,是绿色、低碳、可持续的经济发展模式,在能源、化工等领域具有改变世界工业格局的潜力。

相比其他生产方式,生物制造的核心优势在于凭借助细胞工厂的高效代谢系统降低成 本和减少排放。打个比方, 想要通过化学反应将青草转化成牛奶,无疑是十分困难的,而将青草喂给奶牛再挤出牛奶, 显然更容易,本质是利用了奶牛的代谢系统。

因此,底盘细胞是合成生物学的“硬件”基础,其中常用的模式微生物有酿酒酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌等。不同的模式微生物具有特定的优缺点,因此被应用于不同产物的生产。
根据生产流程可分为上游、中游和下游三部分:
上游工程主要为菌种的选育和改造,以获得生产性能良好的菌株。
中游则为发酵过程控制,通过对发酵过程中各种参数的采集、分析和反馈,以达到生产最佳发酵条件。
下游则是对产品的分离和纯化,采用多种技术将发酵产品从发酵液或者细胞中分离、纯化出来,在达到特定标准后制成产品。

可以看出,生物制造和传统发酵的关键区别在于菌种。

传统发酵往往通过对野生菌种采取各种诱 变方式,选育出高产优质菌种,随着下游各领域对产品需求的多元化,天然存在的微生物中缺乏所需产物的代谢途径,或其代谢途径调控复杂,所需产物难以实现过量积累。

生物制造的核心在于用合成生物学技术构建高效细胞工厂,借助编辑工具和生物元件进行代谢通路的移植或动态调控。

将合成生物学工具应 用于定向进化,能缩短菌种定向进化周期,增加突变体筛选效率,将其应用于代谢工程, 在将生物系统作为一个整体进行工程改造前提下,通过动态控制各复杂途径表达量,可以迅速提升产品多样性。


合成生物学的目的是设计符合标准的生物系统,基于工程设计原则利用工程可预测性控制复杂系统构建的“设计-构建-测试-学习”循环(DBTL)逐渐成为合成生物学的核心策略。

在生物制造领域,DBLT循环四个阶段循环往复可以成功构建需要的细胞,生产出合适的产品。

设计:合成生物学DBTL策略的基础,在遵循一定的规则下利用现有的标准化生物元件对基因、代谢通路或基因组进行理性设计。相关技术:生物元件库、计算机辅助设计、代谢通路合成生物学从核心DBTL循环到以发酵为主的放大生产方式。
构建:在生物系统中对目标基因进行操作,构建细胞工厂,该过程包括DNA合成,大片段组装以及基因编辑。相关技术:DNA合成、DNA拼接和组装、基因编辑、基因测序。
测试:由于逻辑线路及模块化的代谢途径在通过理性或非理性设计后,都会存在大量的突变体或候选目标,因此通常需要高效、准确和经济的检测,生成相应数据,评估构建的细胞工厂的实用性。相关技术:微流控技术、酶活性测定、无细胞系统。
学习:利用测试数据,学习并随机搜索更有效地推进循环实现预期目标的原则,为下一个循环改进设计提供指导。相关技术:数据收集、数据分析、机器学习、建模。

合成生物学的发展得益于多种底层技术的进步。合成生物学本身的发展和增长要归功于多种技术的融合,包括 DNA/RNA 设计和合成、基因测序和基因编辑等基础技术,以及 一系列不断扩展的技术,如计算、生物信息学、多组学、人工智能、自动化、3D 生物打 印和精密发酵等。

近些年,生命科学领域的一系列技术创新,如 CRISPR/Cas9 基因编辑、 干细胞重编程和单细胞测序等,正在为合成生物学提供新技术和工具,这些基础技术和工 具的发展和应用加速了合成生物学的商业化落地进程。

人工智能有望加速菌种改造DBTL循环。

随着代谢负担的增加和生物反应器条件的压 力变化,底盘细胞生理特性往往变得不可预测,研发人员需要从大量的实验数据以及旧文献中的“教训”中学习。

将人工智能纳入DBTL循环有助于加速菌种开发,知识挖掘和标准数据库构建、人工智能与代谢网络等机理模型的集成将减少实验室在DBTL方面的工作量,将主要工作负担从人类转移到计算机,加快微生物细胞工厂的开发。


从生物合成材料应用来看,可以简单分为工业、农业、食品、消费品。

工业化学品领域:相比传统化工,生物制造具有低成本+可持续优势,叠加国产突破,包括在1,3-丙二醇、丁二酸、癸二酸、生物基尼龙、生物可降解材料等产品。

食品饮料领域:合成生物学为大规模食品生产建立新方法,开发多种功能的替代蛋白、合成天然稀有产物、提供微生物油脂、生产食品添加剂和食品原料,包括苹果酸、HMOs、食品添加剂、益生菌等产品。

农业类领域:合成生物学能够从多个方面提高农业生产力,包括L-缬氨酸、精草铵膦等产品上。

消费品领域:合成生物学正在为消费者提供多元化的产品(涵盖人类营养、宠物食品、皮革、护肤品等多方面)。

根据 BCC Research,2021年全球合成生物学市场规模约95亿美元,预计 2026 年达到332亿美元,对应2021-2026年CAGR约 28%。

按应用领域分,BCC Research 预计 2026 年医疗健康/研究/工业化学品/食品饮料/农业/消费品领域合成生物学市场规模分别为 69/64/64/57/50/28亿美元,对应2021-2026 年CAGR约 16%/21%/27%/51%/51%/41%。

按产业链分,预计2026 年使能技术和产品/生物元件/整合系统/终端产品环节合成生物学市场规模分别为123/22/15/172亿美元,对应2021-2026 年CAGR 约为 29%/22%/24%/30%。

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