功能性包装整体解决方案提供商

药品产品通常会被包装在容器中，以便于存储、销售和使用，并保护产品的质量。关于所选容器中药品产品在拟定保质期内的稳定性信息是获得监管机构批准上市任何药品产品所需的质量信息的一部分，除了证明产品安全、有效、高质量和符合当前良好生产规范的证据。产品稳定性通常通过在ICH条件下进行实际稳定性研究来证明。由于耗时性质，对于药品产品长期稳定性研究，选择合适的容器以确保研究的成功非常重要，特别是在需要产品包装保护的情况下。

产品稳定性可以通过处方设计和适当使用容器来实现。然而，仅仅依靠处方设计本身并不能确保产品在储存过程中的稳定性。由于药物性质的多样性以及其与环境条件的相互作用，一些药物产品需要保护以抵御一些降解因素，如湿度和氧气。因此，选择适当的包装以提供所需的保护是产品开发的重要组成部分。尽管使用最高保护性的容器封闭系统可以简化选择过程，但是高成本可能难以证明其商业化的合理性或实际性，除非高屏障容器封闭系统确实需要。因此，必须选择适当的容器封闭系统来平衡产品保护的需求和商业化的成本。

正式的稳定性研究是在选定的容器封闭系统中证明药物在其货架期内的质量过程。正式的稳定性研究并不是选择容器的最佳方式，因为该过程是经验性的、耗时的、昂贵且低效的。在正式稳定性研究之前，可以通过在早期开发阶段利用基于科学和质量设计（QbD）的方法来正确选择容器。可以根据材料特性以及将药物产品的性质与容器的性质相联系来选择容器。然后用正式的稳定性研究证明产品在选定的容器封闭系统中的稳定性。

本章将重点介绍固体口服剂型（solid oral dosage，SOD）的科学选择容器和/或包装材料以提供保护。

用于制药产品的包装材料必须符合监管机构和药典的要求，为产品提供足够的保护，防止降解和污染因素，正常地发挥预期功能，并与药物产品相容并且安全可用。此外，包装应该具有使用上的便利性以及对患者和制药厂商都具有低成本的性质。

容器用于不同类型的产品和不同的给药途径。不同类型产品的容器要求不同。对于注射剂和吸入剂来说，容器与药物之间的相互作用的担忧最大，而对于固体分散制剂来说最低。有关不同类型药物产品的详细信息，请参考FDA的指南<Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics>。

适当使用容器密封系统可以保护SOD免受湿气、光线、氧气或其他气体、微生物污染和机械应力的影响。一般来说，对湿气、光线和氧气的保护是最重要的因素。通过使用密封良好的容器，并在良好的生产规范条件下控制材料、制造和包装过程，可以轻松实现对微生物污染的控制。通过使用具有足够强度和最小化顶空的容器，可以防止产品在处理和运输过程中过度移动，从而实现对物理应力的保护。容器通常无法保护产品免受热应力的影响。对于热敏感产品，通常在储存、运输和使用过程中通过冷藏或冷冻来保护。

干燥剂常用于保持产品的干燥和稳定。干燥剂可以通过物理吸附或化学反应从空气中吸收水分，从而降低密封容器中的湿度。硅胶吸湿是物理吸附的一个例子，氧化钙吸湿是化学反应的一个例子。

3.1干燥剂的分类对于固体药物产品，最常用的干燥剂是硅胶、粘土和分子筛。

3.1.1硅胶

硅胶是无定形的二氧化硅，具有高度多孔性。硅胶在室温下表现良好，但在较高温度下可能会降低吸附速率和平衡湿度。硅胶中的水分可以通过在大于110℃下干燥来去除。目前的美国药典第671章建议在约150℃下预干燥硅胶干燥剂，以确保完全去除吸附的水分。

3.1.2粘土

粘土是一种低成本且在低温下效果良好的干燥剂。粘土的主要化学成分包括二氧化硅、氧化铝、氧化镁、氧化钙和氧化铁。不同等级的粘土干燥剂的吸湿能力不同。粘土在室温下工作良好，但在50℃以下的温度下，它可能会失去水分而不是吸湿。

图1 硅胶和粘土的平衡吸附容量

干燥剂的湿度吸附等温线可以在文献中找到。在不同温度和湿度下，硅胶和黏土的平衡吸附容量如图1所示。有一点需要注意，相同类型的不同等级的干燥剂可能具有显着不同的湿度吸附容量。因此，必须验证所选择的干燥剂的湿度吸附等温线。

3.1.3分子筛

分子筛是一种高度多孔的晶体材料，具有精确的单分散孔隙，可以容纳特定大小的分子。分子筛可提供不同的有效孔径，例如3、4、5和10。具有3有效孔径的分子筛可以选择性地吸附水分子，因为水分子的直径约为3，而具有4孔径的分子筛除了水分子外还可以吸附氧气。

3.2干燥剂用量考量使用的干燥剂数量很重要，数量不足将无法提供所需的保护效果，而过多可能会导致过度干燥和成本增加。在许多情况下，过度使用干燥剂并不会影响药品质量。然而，一些水合物的过度干燥可能会导致不稳定的非晶态形成。因此，在确定干燥剂数量之前，了解产品特性、产品的降解机制以及产品所需的湿度范围是非常重要的。

3.3干燥剂的有效性因为暴露于空气时，干燥剂可能会迅速吸附水蒸气，从而降低甚至丧失其保护能力。为了保持干燥剂的有效性，将其放入产品容器的环境条件和包装过程必须得到良好控制，如有必要必须明确减少放置干燥剂到容器中的环境湿度和暴露时间。

3.4干燥剂的使用时的特殊考虑使用干燥剂时应当注意以防止明胶胶囊因水分丧失而脆化。为了保持其物理强度，明胶胶囊壳大约需要12-16%的水分，相当于25°C下大约40-65%的相对湿度。低于30%的湿度可能会导致胶囊变得脆化。此外，棉花和人造丝等填料常常与固体药物剂型一同包装，以防止在运输过程中产生物品运动。然而，棉花或人造丝有时会对药物产品产生稳定性问题。其原因在于这些填料可能残留氧化剂、水分、甲醛等，可能导致API的降解。

当产品对空气中的氧气敏感时，可以选择以下方法进行保护。

1. 使用抗氧剂

2.将产品包装在对氧气不透气的容器中，如玻璃或铝容器，并结合使用惰性气体，如氮气或氩气。

3. 通过处方设计和包装协同保护药品

正常空气含有约21%的氧气。用惰性气体可以将氧气水平降低到约0.5-5%的范围。使用足够量的吸氧剂可以将密封容器的氧气降低到低于0.1%。减少初始氧气水平结合使用低氧气渗透性的容器且辅以吸氧剂的方法可能是对氧敏感产品的最佳保护方法。吸氧剂是一种能够与氧气发生反应的材料，吸氧剂在食品行业中常见，但在制药产品中使用较少。不同类型的材料作为吸氧剂包括：

无机氧吸收剂，比如粉末金属或它们的中间氧化物；

有机抗氧化剂，比如维生素C或水杨酸盐；

聚合物的氧吸收剂。

与干燥剂不同，对于药品而言，氧吸收剂尚未得到充分研究。因此，需要进行大量研究，包括对材料特性和氧吸收剂与药物产品的氧化还原机制的表征，以评估氧吸收剂对药品的保护作用。

容器的渗透性是选择对于相应渗透物敏感的产品的包装材料时需要考虑的关键因素。包装材料的湿气和氧气渗透率需要检测并作为湿气/水蒸气透过率（MVTR或WVTR）和氧气透过率（OTR）报告。表1列举了一些包装材料的MVTR和OTR数据。重要的是要注意表中列出的泡罩材料的数据是指平整膜。由于成形腔的厚度降低，泡罩的渗透速率将大于平整膜的渗透速率。任何给定容器的实际尺寸，包括表面积和厚度，都应在包装设计和评估中加以考虑。

表1中的数据显示，具有低MVTR的材料可能并不具有低OTR。例如，尼龙的MVTR约比PCTFE大1000倍。然而，尼龙的OTR实际上比PCTFE的OTR小。PCTFE与EVOH的组合可以生产出具有出色的防潮和阻氧性能的多层泡罩材料。

虽然铝箔可能被认为是最终的气体屏障，但薄箔（厚度小于25微米）可能会有穿刺孔，并且箔片可能通过这些穿刺孔透过。穿刺孔可能是由于熔融铝中存在有机污染物或箔片生产过程中的滚压应力引起的。穿孔孔数随着箔片厚度的减小而增加。在选择箔片材料和设计使用薄箔作为屏障的包装时，这个特性是需要考虑的重要因素。

5.1 依据产品性质和容器渗透性选择包装

一般来说，保护要求是在早期开发阶段通过加速降解研究或强制降解研究使用API或药物产品来确定的。

如果加速研究表明产品对湿气和/或其他气体不敏感，那么产品的保护要求主要包括防止污染和物理应力。如果产品对光敏感，应首选具有低透光率的容器，否则，如果使用透明的初级性包装，就需要使用次级包装避光。如果产品对湿气敏感，应首选具有低MVTR值的容器，并可以使用干燥剂进行额外保护。