早在20世纪70年代，匈牙利科学家卡塔林·卡里科就率先开展了早期的mRNA研究。此后几十年，科学家们开始尝试将mRNA技术用于疾病治疗。“上世纪90年代，mRNA药效被初步证实。”斯微（上海）生物科技股份有限公司（以下简称“斯微生物”）创始人、董事长&CEO李航文博士介绍。
斯微生物创始人、董事长兼首席执行官 李航文博士
挑战：资源稀缺，专利封锁
mRNA，有着“体内药厂”之誉。在百万年的进化过程中，人类机体逐步建立了有效抗病毒的机制。当微生物进入机体，免疫细胞能够精准识别不同形状、大小和组分的细菌和病毒。
mRNA治疗，即参照生理性mRNA的主要生物学功能，将合成的mRNA分子通过脂质纳米颗粒等技术递送到细胞中，促使细胞生成通常由病原体或癌细胞产生的特定蛋白质，刺激机体产生获得性免疫反应，从而识别和摧毁相应的病原体或癌细胞。
但与DNA等寡核苷酸药物相比，mRNA的单链结构使其极不稳定。同时，环境中无处不在的RNase酶也给mRNA研发、生产、制剂、储存等各个环节带来了极大的挑战。此外，自身携带负电荷，穿过表面同为负电荷的细胞膜递送亦是难题，所以需要特殊的修饰或包裹递送系统才能实现mRNA的胞内表达。
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这也导致了在mRNA被发现的前几十年，科研人员并未成功将其研发为新药物的原因之一。随着生物技术的发展，mRNA序列修饰逐步克服了mRNA的稳定性问题。但另一个至关重要的问题是，如何使修饰后的mRNA进入到机体特定的细胞和组织之中。“可以说，mRNA药物最终在临床发挥药效的程度，取决于这个递送系统是否高效。”李航文表示。
目前，国际上最常用的mRNA疫苗递送手段是脂质纳米粒（Lipidnanoparticle，LNP）。三大mRNA疫苗巨头企业，Moderna、CureVac和BioNTech均采用了LNP递送技术。
“但LNP存在很多专利封锁，这也造成了mRNA递送系统的IP资源一直稀缺。”李航文坦言。
关于mRNA疫苗，有一个形象的比喻：如果把mRNA疫苗比作活字印刷，那么平台技术就是活字印刷的板，每一个mRNA就是字模。当需要的油墨都具备时，未来想要什么抗原或想治疗什么疾病，就可以拿不同的mRNA活字进行快速制版、快速印刷。
打通研发、生产全链条一体化
在中国，mRNA疫苗的研究起步较晚，2016年以前，mRNA技术少有问津，专门研究mRNA的国内企业更是长期处于空白状态。经过多年的发展，基于mRNA技术开发的相关疫苗和新型疗法如今已成为生物医药发展的重要前沿领域之一，受到广泛关注，相关研发及产品上市的速度大幅提升，一批实力强劲的企业崭露头角。斯微生物正是这一赛道中尤为瞩目的一家。
为了填补国内mRNA领域的空白，同时将创新的医疗技术带回国内，帮助国内建立起mRNA平台，为中国老百姓带去更多创新医药，2016年5月，斯微生物在张江成立，成为国内第一家开展mRNA药物研发生产的平台型企业，开启了一系列“拓荒式”探索。
政策支持、技术创新、市场扩容多管齐下，为mRNA药物研发创造了机遇，发挥了良好的促进作用。mRNA药物的研发和生产涉及到多项关键核心技术，特别是mRNA单链结构不稳定，进入体内后很快会被降解，如何递送已成为世纪难题，因此，递送平台的专利壁垒就成为立在诸多mRNA药物研发企业面前的一堵墙。
“坚持科技创新，是攻克mRNA关键核心技术铜墙壁垒的利器。”在李航文博士的带领下，斯微生物以“黑马”之势，成功搭建了mRNA药物从研发到产业化的全链条技术平台，从关键物料上真正实现了国产替代。
一方面，斯微生物打造了强大的全球知识产权和专利组合。其中，以LPP（lipopolyplex）纳米递送技术为代表的技术专利，是国内唯一获得国际授权的mRNA递送系统专利，也是国际上第一个经验证非LNP的mRNA递送系统，目前已在美国、欧洲、日本及中国香港等地获得正式授权，并在欧洲多个国家注册生效。
“LPP平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，并随聚合物的降解逐步释放mRNA分子，达到更优异的药物表达效果，从而实现更理想的免疫治疗效果。除此之外，壳核结构的LPP也具有更好的生产工艺耐受性和冻干工艺耐受性。”李航文博士介绍。
斯微生物自主知识产权LPP递送平台
另一方面，斯微生物还在多个区域建立了总面积近50000平方米的mRNA疫苗生产基地，具备完整的mRNA疫苗生产线，可满足年产20亿剂原液及4亿支灌装的产能，并且建立了完善的生产质量管理体系。其中，位于张江的产业基地，也是斯微生物的中试车间，年产能达2亿剂。
斯微生物天慈mRNA疫苗生产基地
进化：迈向Biopharma，
打通研发到生产全链条一体化
新冠疫情发生以来，对新疫苗技术的需求推动了全球核酸疫苗技术的成熟和产业化。
2020年初，基于在mRNA领域多年的沉淀，斯微生物紧急启动了新冠mRNA疫苗研发项目并完成了所有候选疫苗的药效学研究。2021年1月，斯微生物的mRNA新冠疫苗获得临床试验批件，成为国内第二款进入临床阶段的国产mRNA新冠疫苗。
现阶段，斯微生物自主研发的新型冠状病毒mRNA疫苗已在老挝获批紧急使用授权（EUA），并在老挝完成临床III期入组。
梳理mRNA产业链，主要分为3个环节，分别是上游原材料、中游研发和生产制造环节以及下游的流通运输：
从产业链价值来看，斯微生物作为mRNA领域的极具创新能力的生物技术企业，处于产业链中最核心的环节。
在研发环节
基于自主知识产权，斯微生物开展了多个治疗领域的应用（肿瘤免疫学，传染性疾病等）和20余条产品管线的开发，涉及的核心技术专利（例如序列设计、LPP递送系统合成）行业壁垒最高，在价值链中的占比较大；
在生产制造环节
斯微生物建立了近50000㎡的mRNA疫苗生产基地，打通mRNA疫苗规模化生产工艺，突破mRNA新冠疫苗的产业化瓶颈，可实现20亿剂原液产能及4亿支灌装产能。此外，斯微生物关键物料实现了近100%的国产替代。
斯微生物疫苗生产线
以上布局，都让斯微生物在mRNA赛道上一路抢跑。
勇敢者之路，邀逐梦者携手同行
同样与斯微生物“英雄相惜”的，还有百度旗下聚焦于人工智能前瞻基础研究、探索技术前沿方向的科研团队。随着AI＋制药的深度融合，mRNA技术在AI赋能下将迎来更为蓬勃的发展。
就在去年，百度研究院与斯微生物就新冠mRNA疫苗的开发展开了AI序列优化算法的合作，开发了专门用于设计优化mRNA序列的高效算法。
“百度具备的算法能力、海量大数据以及强大的计算平台，能够更好地帮助我们将AI技术应用于生物制药领域，这既有利于打造交叉学科的药物研发平台，也有利于源头创新。”李航文博士进一步介绍说。
“通过与百度研究院共同开发的LinearDesign，针对mRNA序列的编码区和非编码区进行优化，大大提高了mRNA的稳定性和表达水平。未来，通过加深和百度研究院的合作，有望将mRNA的优势更加充分地体现出来，包括提高效率和安全性，降低生产成本，设计出更稳定、更有效的mRNA疫苗序列。”
