对药品包装生产设备清洁的探讨

药品作为一类特殊商品，具备保护和改善人类健康的作用，使得人们更加专注药品生产环境以及以生产设备洁净要求来评判药品的健康性。在药品生产的历史上，不乏由于清洁不彻底导致的药品质量事故^[1]。药品包装工艺流程主要包括以下几道工序：制品透视检查、制品印字或贴标签、制品装小盒、制品称重、三期打印、三期检测、制品裹包或装中盒、追溯码赋码、成品装箱等。包装作为药品生产的最后一道工序，任何一个环节出错都会影响到药品的质量，甚至会影响到患者的生命安全，所以对生产设备的清洁至关重要。该探讨对药品包装生产设备的清洁以及药品生产安全具有重要的实际意义。

在药品包装生产过程中，包装生产设备、包材、辅料、机械结构等相互摩擦，必定会在各运行结构部位产生碎屑、粉尘等，会影响设备的正常运行，造成对生产环境的污染，所以对生产设备的清洁至关重要。设备的清洁内容包括：清洁工具的选择、清洁方式的选择、清洁剂的选择、清洁周期的选择、清洁规程的制定、清洁人员的培训、清洁效果检验方法、清洁标准的判定等。

如果制药企业在制造生产中没有对制药工艺设备实施彻底清洁，导致患者吃了不卫生的药品，不但治不了原有的疾病，或许还会带来新的疾病^[2]。因此，针对这种情况国内外的法律法规都对制药企业的工艺设备清洁做出了十分严格的规定。

GMP法规第一百四十三条规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素^[3]。采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁，并证明该清洁方式的正确性和可靠性，必要时应当对与药品直接接触的设备表面的残留物进行检测。

药品包装生产流程主要实现制品的透视检查、贴标签和印字、装小盒、称重、三期打印、三期信息检测、裹包或装中盒、追溯码赋码、成品装箱等，以满足药品全自动包装的需求，生产出质量上绝对安全、外观上顾客满意的医药产品。

由于设备结构、几何形状等特点，设备结构图1所示，针对不易拆卸和清洁人员无法处理的清洁部位时，选取吸尘器、毛刷、镊子等工具，结合脱脂棉与合适的清洁剂来清洁，达到清洁的目的；对于人工能够接触到的部位，选择无尘清洁布、脱脂棉、撮子等工具来清洁。

图1

生产设备的清洁方式可以归纳为以下三种：手工清洁、辅助工具清洁、拆卸清洁，清洁方式的选择都要以清洁效果验证作为依据，从而选择最佳的清洁方式。手工清洁方式是操作人员使用清洁工具，清洁适合容易发现和较难处理掉的污渍、粘胶、锈斑等。辅助工具清洁是操作人员使用辅助工具清除掉设备内部残留的碎屑、粉尘等，辅助工具如：吸尘器、毛刷、镊子、压缩空气、砂纸、撮子等。拆卸清洁一般针对无法使用手工清洁、辅助工具清洁设备，且最难、最耗时的清洁方式，需要将妨碍最难清洁部位部位的零件拆除，再通过手工、辅助工具清洁的清洁方式清洁，拆卸清洁由专门的维修人员来清洁。

由于不同的包装工序使用不同的生产设备，各包装设备结构也各不相同，存在许多难清洁的部位，人工清理方式具有一定的难度，所以，针对不同的清洁环境，选择合适的清洁方式是清洁完成的基础，在清洁过程中，也较易发现一些设备不可预见性的损伤，要及时发现及时处理，主动维修，降低成本损耗；对于经常产生碎屑、粉尘等设备部位，通过对设备加装防护部件，将集污的可能性降低到最低程度，并降低清洁频次。针对不同材料的设备部件，应严格按照设备材质清洁说明书的清洁方法去清洁。一方面保障产品质量无风险、不影响设备运行的稳定性，另一方面延长设备使用寿命。

设备的清洁方式应当采纳设备供应商提供的清洁手册或对设备清洁的专业性建议，并根据实际应用中对耗材成本、效果对比等结果择优选取，再由生产管理人员整理成设备清洁SOP，作为清洁人员对设备清洁的指导性文件。

清洁难易度主要取决于脏污中活性成分理化性质，例如吸附度、溶解度等，并综合活性成分的药理作用，确定目标清洁物质^[4]。清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除，对环境尽量无害，或可被无害化处理。清洁时应尽量选择组成简单、成分确切的清洁剂^[5]。根据脏污类型选定清洁剂，还应考虑清洁剂的浓度、温度、作用时间、物理特性等，这些因素都会影响清洁效果，不能孤立起来单独考虑，针对设备各个部位不同的材质，选择合适的清洁剂。清洁剂或消毒剂应有专人管理、专库存放，存放地点应选择远离生产区域。

常用的清洁剂有酒精、汽油、WD-40除锈剂、530清洁剂、润滑油等，针对清洁部位的不同，选择使用对清洁部位无腐蚀性的清洁剂，既不影响设备的正常使用，也不影响产品的质量。

设备防护罩一般采用有机玻璃和亚克力材料，有机玻璃的清洁采用的清洁方法是：水中兑30%的医用酒精（75%），不能使用工业酒精，因为酒精是有机玻璃的杀手，高浓度的酒精会与有机玻璃表面产生化学反应，导致有机玻璃的腐蚀性损伤。亚克力材料的防护罩可使用少量软性洗洁剂或水，用软质布料擦洗。PU传送带的清洁使用抹布蘸取少量酒精擦拭。设备显示屏幕以及摄像头使用530清洁剂与无尘清洁布。

设备框架、防护栏、滚轮一般会采用SUS304不锈钢材料，但由于环境中不稳定因素的影响也会出现轻微的生锈现象，影响设备外表的整洁度，而SUS304不锈钢材料的清洁使用少量WD-40，然后使用干抹布擦拭。精密设备的清洁应有专业的清洁人员清洁，并按清洁周期进行清洁校正；对于一些直接与产品接触的部位，也需要进行一些消毒灭菌工作，以免药品在使用过程中造成二次污染。

成立专门的小组，以每天生产最大产量，针对设备各部位在生产过程中造成的污染影响、设备使用频率、污染积累量等对产品质量的影响进行风险评估，收集历史数据和其他清洁知识，依据评估结果，针对不同的设备，制定相应的清洁周期，例如：30分钟、1天、1周、1月等规定时间周期（具体清洁周期以风险评估结果制定），从而保障设备稳定运行，降低设备对产品质量的影响。如图2三期偏移（角度）图所示，三期激光打印机以灰尘对传送带上小盒运行的影响来确定该部位清洁的周期。

图2

从上述三组数据可以看出，在30min以后，打印的三期信息内容有偏移；从现场采集10组数据观察发现，在三期偏移的产品中发现，有三期信息偏移2°时的打印小盒即视为不合格品，应立即拆盒重新包装。综上所述，即设备运行30min后应立即清洁三期打印机，并填写清洁记录。

设备使用前检查是否在清洁有效期内，不在有效期内时进行彻底清洁；生产结束时进行清洁，包括：更换班次、整批次生产结束；更换生产品种时进行清洁；设备维修后对维修部位以及受污染的部位清洁。

GMP法规第七十二条规定：应当建立设备使用清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。根据清洁验证的结果，拟定相应的设备清洁SOP和清洁效果检查机制，文件要求执行符合GMP法规的要求，设备清洁SOP和清洁效果检查机制经过修订、审核、批准、培训、实施，使清洁作业流程化，日常生产中要严格按照制定的清洁规程执行，清洁规程的相应内容包括：

（1）清洁前的安全准备

设备清洁前先对设备进行断电断气，使设备部件处于安全状态，保障清洁人员的安全，各设备清洁人员固定，并且是经过专业培训的人员。对于涉及机械零件拆卸以及紧固等工作，由专业的维修人员来做。

（2）清洁程序

清洁过程以清洁SOP严格执行，并由检查人员监督，每台设备拟定有专门的清洁记录，根据设备清洁部位按实、按时填写记录，并由清洁人员签字，并由检查人员检查合格后确认签字，在设备上悬挂已清洁标识（包括清洁日期和有效期），清洁确认中应该有足够的数据和记录来说明设备已清洁待用，设备清洁SOP应该包括以下内容：①清洁前的安全准备；②规定针对不同设备不同部位的清洁使用的清洁方式；③规定何种设备特定部位使用规定的清洁剂；④清洁工具和清洁剂的领用与存放；⑤清洁效果内检方法以及清洁标准的判定。

对于制药企业而言，清洁人员的工作态度、操作技能以及对设备的熟悉程度等对设备最终清洁效果是十分重要的，因此，制药企业必须高度重视对清洁人员的培训。

清洁效果因受各种因素（如操作者、操作条件的差异等）的影响，不能保证所有设备表面都能达到要求的清洁水平，所以对清洁人员的培训在很大程度上影响清洁效果。由部门领导和设备工程师共同商议后拟定培训文件，清洁人员学习并实践，以月为周期对清洁人员进行培训，培训完毕后根据培训内容以试卷形式对清洁人员进行考核，对考核不通过人员进行二次培训，并详细记录在培训记录文件中。

依据清洁部位对设备运行、产品质量的影响进行风险评估，确定检查部位、清洁程度制定检查机制。

（1）与药品直接接触部位的清洁

对一些与药品直接接触部位的清洁，由质量检定部门对接触部位的清洁程度的进行检验，由质量保障部门监督其检验的执行。检验方法一般是使用棉签蘸取直接接触部位后，由QC通过溶液反应检测等方法，证明该部位是否有对药品有影响的成分。

（2）与药品间接接触部位的清洁

对一些与药品间接接触部位的清洁，检验方法一般有：①目测检查清洁后干燥的设备表面有无残留物或颜色差异。根据对GMP的理解，生产设备经清洁后，不存在肉眼可见的残余物，已成为设备清洁的最低标准；设备表面抛光良好，残留物与设备表面有较大反差，一般目测可见的残留量为4-20ug/cm^2[7]。②对于目测无法判定的，使用皮肤接触表面感知清洁效果或擦拭取样的方法。

在设备清洁中，与药品直接接触的部位无有害细菌，设备机械部件部位无油污、灰尘、玻璃纤维、碎屑、污垢；设备周边无杂物，输送带及滚轮处无凝胶、沾污；设备防护罩与有机玻璃表面无灰尘、污痕，不影响人的视觉。设备显示屏表面清晰，不影响操作人员操作识别。摄像头部位无颗粒、灰尘，不影响视觉校验。清洁完成后仍需要进行持续的检测，确保清洁效果的持续有效^[6]。

由此可见，对药品生产设备进行清洁是杜绝药品污染和交叉污染的必要手段。一个优化的、合格的设备清洁是企业药品质量的重要保障，而且，也是企业节约能源、降低成本的有效方法。通过有效的清洁方法可以消除设备所粘附的残留物，从而可以有效降低药品在生产过程中所受到污染的可能性，而且这也是各国GMP法规的基本要求之一，故此制药企业设备清洁流程的制定十分重要。

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