伊曲康唑，英文名为Itraconazole，属三氮唑类抗真菌药，1984年发现，是一个比较老的药品，它具有高效、广谱的抗菌活性，可用于治疗暗色孢科菌，孢子丝菌以及组织胞浆菌和芽生菌感染。1992年9月，伊曲康唑胶囊获FDA批准，在美国上市；次年在我国上市。口服液、注射液分别于1997年和1999年，在美国上市；并于2003 -2004年，在中国上市。已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。
据报告数据，2022年全球伊曲康唑市场规模达到40.77亿元人民币，中国伊曲康唑市场规模达到5.45亿元。报告预计到2028年全球伊曲康唑市场规模将达到45.86亿元人民币，在预测期间伊曲康唑市场年复合增长率预估为1.98%。
如下合成路线为其中的一条合成路线，采用汇聚合成策略，即“母核（Ia）”和“侧链（Ib）”分别合成，然后母核再和侧链对接的合成方案。
母核Ia的合成路线：
IIa的合成工艺，可以参见采星分享的《说说项目工艺之二——酮康唑小试工艺》。
2、IIIa的合成
IIa 67g，1H-1,2,4-三氮唑15g，K2CO3 42g，DMSO 225ml，于130℃下搅拌14h，于55-90℃减压蒸除DMSO残留物倒入水中，用氯仿200ml萃取，于45-50℃减压蒸除氯仿至干，得苯甲酸酯粗品53g。
将上述粗品中加入NaOH/H2O (39g/18ml)，二氧六环240ml，回流水解6h，于45-60℃减压蒸除二氧六环至干，残留物倒入水150ml中，搅拌，析晶, 抽滤，滤饼用甲基异丁基甲酮150ml重结晶，于55℃真空干燥12h，得34g，收率68.7%。
3、Ia的合成
IIIa 90g溶于300ml吡啶中，降温至5℃，搅拌下滴加甲基磺酰氯38g，滴毕，室温搅拌12h。于45-60℃减压蒸除吡啶，残留物倒入冰水300ml中，搅拌，析晶，抽滤，滤饼用苯500ml重结晶，得Ia 95g，收率85%。
4、IIb的合成
1-(4-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐45.9g，对氯硝基苯22.7g，K2CO3 33.8g，TEBA 1g，DMF 250ml，搅拌下回流24h，于55-70℃减压蒸除DMF至干，倒入水300ml中，搅拌，抽滤，热水200ml淋洗，于55℃真空干燥12h，得45.5g，收率86.5%。
5、IIIb的合成
IIb 18.8g，正丁醇600ml，加入活性Ni 4.0g（可由氯化镍和水合肼制备），水合肼15ml，于80℃下搅拌2h，趁热过滤，冷却至0℃，析晶，抽滤，于55℃真空干燥12h，得13.8g，收率81.3%。
6、IVb的合成
将三光气14.0g溶于DCM 450ml，降温冷却至-5℃以下，分批缓慢加入IIIb 28.3g，同时滴加吡啶11.2g，控温5℃以下，滴毕，搅拌2h；冷却至-10℃，滴加水合肼29g，约半小时滴毕（控温-3℃），继续搅拌4h，抽滤，水250ml洗，乙醇100ml洗，抽干，滤饼用DMF 20ml重结晶，得23g，67.4%。
7、Vb的合成
IVb 56g，醋酸甲脒69g，DMSO 390ml，于130℃下搅拌6.5h，冷却到室温，析晶过滤，抽滤，水300ml洗，乙醇100洗，滤饼于55℃真空干燥12h，得44.5g，收率77.4%。
8、VIb的合成
Vb 36g，KOH 9.5g，DMSO 720ml，于60℃下搅拌半小时，加入2-溴丁烷21g，搅拌2h；再加入KOH 9.5g，搅拌半小时后，加入2-溴丁烷21g，再搅2h。于55-90℃减压蒸除DMSO，冷却至室温，倒入水350ml中，氯仿200ml萃取，有机相于45-55℃减压蒸除氯仿。甲苯200ml重结晶，滤饼于55℃真空干燥12h，得34.3g，收率81.8%。
9、Ib的合成
VIb 33g，48% HBr 330ml，于140-150℃下搅拌，同时缓慢蒸出HBr 5h，减压蒸干，用甲醇100ml溶解，加水200ml稀释，NaHCO3饱和溶液中和，氯仿300ml萃取，于45-55℃减压蒸除氯仿。甲苯180ml重结晶，滤饼于55℃真空干燥12h，得26.1g，收率82%。
10、伊曲康唑（I）的合成
Ia 3g，Ib 3.9g，DMF 42ml，KOH 1.26g，TEBA 0.002g，于80℃下搅拌5h后，于55-70℃减压蒸除DMF至干，氯仿20ml提取，水100ml洗涤，于45-55℃减压蒸除氯仿。甲苯10ml重结晶，滤饼于55℃真空干燥12h，得伊曲康唑4.3g，产率80.3%。
你对上述工艺的优劣是如何考虑的，感兴趣的话，可以讨论交流。
采星说一说对上述工艺的一些观点：
1、这个项目，合成步骤挺长的，有10步之多，上述合成工艺，各步收率都还不错。以2,4-二氯苯乙酮为起始原料，合成母体IIa，6步反应总收率达27.74%；以1-(4-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐为起始原料，7步反应总收率为24.6%；母体与侧链对接产率达80.3%以上。整条工艺路线总收率为22.28%（以2,4-二氯苯乙酮为起始原料计）；
2、很多步骤采用了毒性比较大的溶剂，特别是苯、二氧六环和氯仿，这是工艺的最大的不足，最好看看能否替换，比如苯用甲苯替换，二氧六环用THF或环戊烯基甲醚替换；
3、多个步骤使用了吡啶这个又贵又臭的溶剂，还有用到甲基异丁基甲酮，这些溶剂都不是太友好；
4、HBr用减压蒸馏的方式，对设备来讲，是一个挑战。脱甲基的方法有很多，最常用的包括HBr、BBr3、AlCl3，但大多并不环保。从经济性说，HBr会便宜些；
5、IIb和伊曲康唑这2步反应，都采用相转移催化的方法来合成，相转移催化剂常用的有TEBA、TBAB、TBAI等。在成醚或者N-烷基化反应上，相转移催化法有一定的优势；
6、DMSO在3步反应中使用、DMF在2步反应中使用，如果能统一为一种溶剂，对生产就会更加方便；
7、第二步IIIa的氯仿要蒸干，后面用到NaOH回流水解；
8、VIb的合成，也可以看看添加相转移催化剂的效果有没有可能改善，分批加碱和卤代烃的方式，对于控制副反应，还是有一定效果。类似的方式在《说说项目工艺优化之一——月桂氮酮水溶液法生产工艺》中也有和大家分享。
