第 7 章：亲核取代反应

有了有机化学基本概念的基础，我们现在准备好学习有机反应了。有机反应主要是一种官能团向另一种官能团的转化，其目的是将新的官能团引入到产物中。作为化合物的反应中心，官能团具有独特的性质并发生某些类型的反应。我们将探索控制每个官能团反应性的具体规则，并了解为什么不同官能团表现出不同的反应性。在本章中，我们将从卤代烷的取代反应开始，并进一步研究。

7.1 亲核取代反应概述

让我们从一个简单的取代反应示例开始：

图7.1a 取代反应

在该反应中，反应物甲基溴（CH 3 Br）中的Br被OH基团取代，甲醇（CH 3 OH）是主要产物，同时还有溴化物Br -，副产品。很容易理解这是一个取代反应，因为Br被OH取代了。

对这个简单反应的进一步讨论需要引入一些关键术语，这些术语对于理解反应为何以及如何以这种方式进行至关重要。这些术语是亲电子试剂、亲核试剂和离去基团。

亲电体

反应物CH 3 Br是烷基卤。烷基卤化物中的 C-X 键（X：F、Cl 和 Br）是极性的，因为卤素比碳更具负电性，因此碳具有部分正电荷，而卤素具有部分负电荷。

由于碳上带有部分正电荷，C-X键中的碳原子缺电子，需要寻找富电子试剂与之连接。这种缺电子的物种被称为亲电子物种（phile是希腊语后缀，意为“爱”，表明它是一种喜爱电子的物种）。缺电子物质通常是亲电子物质。其他亲电体实例包括带正电的离子和具有不完整八位组的原子，例如：H + 、CH 3 + 、BH 3 、 BeF 2 和 AlCl 3 。

对于该反应中的CH 3 Br 来说，充当亲电子试剂的是碳原子，这种碳可以称为亲电子碳。

发生取代的化合物CH 3 Br通常可称为底物。

亲核试剂

氢氧化物OH – 是上述反应中的另一种反应物。由OH – 的路易斯结构清楚地表明，氧原子具有三个孤对电子，且带负电，因此是一种具有高电子密度的富电子物种。

富电子物质称为亲核试剂（“核”来自原子核，意味着正电荷），它是一种寻求与带正电或缺电子物质发生反应的试剂。 OH – 是上述反应的亲核试剂。一般来说，任何具有可共享电子对的物质都可以是亲核试剂。亲核试剂可以带负电 (Nu: – ) 或中性 (Nu:)，例如： OR – 、 H 2 O、ROH、 NH 3 、RNH 2 和 RCOO – 都是可能的亲核试剂。

基于对亲电试剂和亲核试剂概念的理解，您可能已经意识到亲核试剂可以与亲电试剂发生反应！是的，这是有机反应的一个非常重要和基本的规则：当富电子亲核试剂与缺电子亲电试剂相遇时，就会发生有机反应。

离开集团

为了确保上述取代发生，另一个关键因素是Br必须与C-Br键中的电子对一起离开，溴化物Br-称为离去基团。离去基团 (LG) 随键合电子对离开，并在取代反应中被亲核试剂取代。如果没有适当的离去基团，即使亲核试剂被亲电子试剂吸引，取代反应仍然无法进行。离去基团可以带负电或中性，我们将在稍后的详细讨论中看到。

应用这三个关键术语，上述取代反应可以概括为：亲核试剂取代底物中的离去基团，因此这种反应称为亲核取代反应。因此，亲核取代反应可以用更一般的方式表示：

注意：亲核试剂和离去基团不一定带负电，因为它们可以是中性的，如前所述。

亲核取代反应动力学

动力学是对化学反应速率或反应发生速度的研究。反应速率数据有助于阐明反应机制或逐步电子转移过程。亲核取代反应的动力学研究表明，此类反应有两种不同的速率定律表达式。对于下面的两个反应，反应 1 是二阶反应，而反应 2 是一阶反应。动力学速率不同的唯一原因是反应经历不同的反应机制。

图7.1b 反应1：二级反应

反应1是我们已经熟悉的取代反应。这是二级反应。这意味着反应速率取决于底物 CH 3 Br 和亲核试剂 OH – 的浓度。如果CH 3 Br 的浓度加倍，反应速率加倍，如果OH – 的浓度加倍，反应速率也加倍。当CH 3 Br和OH – 的浓度都加倍时，反应速率增加四倍。

图 7.1c 反应 2：一级反应

反应2是另一个取代反应的例子。这里的底物是叔溴化物，亲核试剂是中性水分子。作为一级反应，反应速率仅取决于底物(CH 3 ) 3 CBr 的浓度，与亲核试剂无关。

两类反应对应两类反应机理：

• 二级反应经历双分子反应机制，称为S N 2 反应，意思是取代、亲核和双分子。

• 一级反应经历单分子反应机制，称为S N 1 反应，意思是取代、亲核和单分子。

我们将分别对S N 2 和S N 1 机制进行详细讨论，然后比较它们之间的异同。

7.2 SN2反应机理、能量图和立体化学

S N 2 反应机理

我们仍然以 CH 3 Br 和 OH – 之间的反应作为 S N 2 机理的例子。

S N 2 机制涉及同时发生的两个电子对转移；亲核试剂攻击（红色箭头）并离开基团离开（蓝色箭头）。亲核试剂 OH – 从背面接近亲电子碳，该背面与离去基团 Br 离开的方向相反。随着亲核试剂 OH – 越来越近，Br 也开始离开。新的C-OH键的形成和旧的C-Br键的断裂同时发生。在很短的瞬态瞬间，碳原子同时与OH和Br部分连接，这给出了整个过程的最高能级状态，称为过渡态。在S N 2 反应的过渡态中，碳周围有五个基团，碳可以称为“五配位”。随着 OH – 继续靠近碳，Br 与成键电子对一起远离碳。最终，新键完全形成，旧键完全断裂，得到产物CH 3 OH。

在该机制中，反应在涉及亲核试剂和底物的一步中进行，因此增加任一者的浓度都会增加碰撞的可能性，这解释了 S N 的二级动力学2反应。由于亲核试剂的攻击和离去基团的离开同时发生，S N 2 也被称为协同机制，因为协同意味着同时发生。

绘制 S N 2 机构的注意事项：

• 绘制 S N 2 机构时必须显示两个箭头。两者都必须以正确的方向显示：亲核试剂从与离去基团叶子相反的方向进行攻击，即背面攻击。

• 过渡状态是可选的（取决于问题的要求）。然而，重要的是要了解反应过程在产生产品之前会经历过渡态。

• 请注意，该产品中，碳周围的三个氢的位置都被推到了另一侧，碳的整体构型发生了倒置，就像暴风雨中翻转的雨伞一样。对于该反应中的产物（CH 3 OH））来说似乎并不重要，但如果碳是手性中心，则确实会产生影响。

S N 2 机制的能量图

上述反应的能量变化可以用图7.1所示的能量图表示。 S N 2 是单步反应，因此图中只有一条曲线。产物 CH 3 OH 和 Br – 的能量低于反应物 CH 3 Br 和 OH – 的能量，这表明整个反应是放热的，产物更稳定。

曲线的顶部对应于过渡态，它是反应中涉及的最高能量结构。过渡态总是涉及部分键、部分形成键和部分断裂键，因此它非常不稳定，没有明显的寿命。因此，过渡态永远不可能被孤立。过渡态的结构通常显示在带有双匕首上标的方括号中。

卤代烷结构对S N 2 反应速率的影响

到目前为止，对于S N 2 机理的讨论，我们重点关注甲基溴CH 3 Br 的反应。其他烷基卤化物也可以发生S N 2 反应。对S N 2 反应速率的研究表明，卤代烷中亲电子碳的结构类别对反应速率影响很大。

表 7.1 SN2 对不同类型卤代烷的相对反应速率

如表 7.1 所示，甲基卤化物和伯卤化物是速率最高的底物，仲卤化物的速率下降很多，而叔卤化物根本不发生 S N 2 反应，因为速率太低了，不实用。

因此，卤代烷对 S N 2 反应的相对反应性可总结为：

为什么趋势会是这样呢？这可以通过S N 2 反应的机理来解释。实际上，这是科学家用来提出该机制的实验证据之一。 S N 2 机制的一个关键特征是亲核试剂从背面进行攻击。当亲核试剂接近碳时，最容易接近甲基碳，因为碳上连接的氢原子尺寸很小。随着连接在碳上的基团的尺寸变大，接近碳变得更加困难，并且对于连接有三个大烷基的叔碳来说，这种接近被完全阻止。因此，反应性差异本质上是由空间效应引起的。位阻效应基于基团的位阻大小或体积。由于亲电碳上大基团的空间位阻，亲核试剂不易进行背面攻击，因此二级（2°）和三级（3°）的S N 2 反应速率）底物急剧减少。 3°底物不符合S N 2 反应机理，因为反应速率太慢。

S N 2 反应的立体化学

S N 2 反应机理的另一个特点是，与反应物相比，产物中碳的整体构型是颠倒的，就像一把翻过来的雨伞。这种构型的反转称为 Walden 反转。让我们看看这种倒转的立体化学后果是什么。

从 (R)-2-溴丁烷开始。 S N 2 反应仅产生2-丁醇产物的一种对映体，并且由于构型反转，可以预测产物的构型应该是S。

注：反转是指组的排列颠倒，不必要是指绝对构型、R/S 颠倒。与批量情况下的反应物相比，该产品确实具有倒置的 R/S 配置，但不能保证。必须根据产品的实际配置来确定。

7.3 影响SN2反应的其他因素

离开集团

当卤代烷发生亲核取代反应时，卤素是离去基团。不仅卤素可以作为离去基团，其他合适的基团也可以作为离去基团。一般来说，亲核取代反应需要良好的离去基团。如何判断离去基团的好坏？当离去基团离开时，它会带走断裂键中的电子对。所以，好的离去基团应该是能够很好地容纳电子对的离去基团，或者可以说，好的离去基团应该与电子对保持稳定。

具有电子对的基团的稳定性与基团的碱性有关，因为碱性是指物种共享其电子对的能力。因此，强碱具有较高的共享电子对反应性，因此不稳定，不能成为良好的离去基团。另一方面，共享电子对倾向较低的弱碱基是更稳定的碱基，因此是良好的离去基团。所以，总的趋势是：

基团的碱性越弱，离去基团越好。

我们对酸碱主题的了解对于比较不同离去基团之间的强度非常有帮助。

对于卤代烷，作为离去基团的相对反应性为：

（最佳离去基团） I – > Br – > Cl – > F – （最弱离去基团）

该顺序与卤化物阴离子的相对碱度相匹配。 I – 是最弱的碱基，也是最好的离去基团。

除了卤化物之外，其他基团也可以是离去基团。在酸碱章节中，我们学习了一些强有机酸的例子，例如，甲苯磺酸，TsOH等。由于强酸的共轭碱是非常弱的碱，因此这些酸的共轭碱是不错的选择也适用于离开团体。示例包括（离去基团以蓝色突出显示）：

图 7.3a 良好离去基团的示例：强有机酸的共轭碱

因此，诸如 OH – 、 RO – 、 NH 2 – 和 R – 等强碱非常离去基团较差，不能进行亲核取代反应。然而，对于 OH – 或 RO – 来说，在质子化后，它们可以转化为中性 H2O 或 ROH 分子，它们是适合取代的离去基团。该主题将在 7.6 节中介绍。

注：随着离去基团范围的扩大，取代反应不仅限于卤代烷。任何具有良好离去基团的化合物都可以发生亲核取代。

亲核试剂

对于S N 2 反应，亲核试剂是速率决定因素之一；因此，强亲核试剂有助于加速S N 2 反应。

亲核试剂的相对强度称为亲核性。亲核试剂的亲核性是根据其与相同底物的S N 2 反应的相对速率来测量的。一般来说，亲核趋势取决于亲核试剂的几个结构特征。

• 带负电荷的亲核试剂总是比相应的中性亲核试剂强。例如：OH – > H 2 O； RO – > ROH。

• 亲核性随着时间的推移而降低。例如：NH 3 > H 2 O； RNH 2 > ROH

• 整个基团的亲核性增加。例如：

RSH > ROH； RS – > RO – ;

I – > Br – > Cl – > F – （质子溶剂）

• 较小的基团比大的基团是更好的亲核试剂。

例如，t-BuO –
由于其体积庞大，是一种非常差的亲核试剂。

为了方便研究，现将常用的强亲核试剂和弱亲核试剂列出如下：

强（良）亲核试剂： OH – 、RO – （小醇盐）、RS – （硫醇盐）、N 3 – （叠氮化物）、CN – （氰化物）、Cl – 、Br – 、I – （卤化物） , RCO 2 – （羧酸盐），RNH 2 （胺）

弱（差）亲核试剂：ROH、H 2 O、t-BuO –

由于亲核试剂的结构如此多样化，S N 2 反应可用于合成具有多种官能团的化合物，如下所示。

图 7.3b 通过 SN2 反应进行的官能团相互转化

例子

7.4 SN1反应机理、能量图和立体化学

S N 1 反应机理

叔丁基溴和水之间的反应通过 SN1 机理进行。与S N 2 为单步反应不同，S N 1 反应涉及多个步骤。反应：(CH 3 ) 3 CBr + H 2 O → (CH 3 ) 3 COH +氢溴酸

步骤1中，C-Br键断裂，Br与成键电子对脱离，产生叔碳正离子和溴阴离子Br – 。该步骤仅涉及高度吸热的断键过程，并且这是整个机制中最慢的步骤。在多步机制中，总反应速率由最慢的步骤决定，因此这样的步骤称为速率决定步骤。在 SN1 反应中，步骤 1 是最慢的步骤，因此也是决定速率的步骤。速率决定步骤仅涉及烷基卤化物底物，这就是为什么整体速率定律是一阶的，因为亲核试剂不参与速率决定步骤。

步骤 1 的产物碳正离子将是下一步的反应物，称为 S N 1 反应的中间体。中间体是一种不稳定、高反应性的物质，寿命很短。碳正离子中间体呈三角形平面形状，空2p轨道是该平面特有的。中心碳为sp 2 杂化且具有不完整的八位组，因此碳正离子是高反应性中间体，也是亲电子试剂。

步骤2为亲核攻击步骤，亲核体H 2 O利用其孤电子对与碳正离子中间体反应，生成质子化的叔丁醇（氧鎓离子）。由于碳正离子中间体的平面形状，亲核试剂从平面两侧攻击的可能性相同，因此可能产生相同量的产物。对于这种反应，从任何一方攻击都会产生相同的产物（为了说明概念，仍然显示两者）；然而，如果亲电子碳是手性中心，它会产生不同的立体异构体。

在步骤3中，水分子作为布朗斯台德碱接受来自氧鎓离子的质子，并产生最终的中性产物叔丁醇。这一去质子化步骤非常快，有时可以与步骤 2 结合在一起作为一个步骤（即步骤 3 可能不被视为单独的步骤）。

S N 1机理能量图

S N 1 是多步反应，因此图中有多条曲线，每一步可以用一条曲线表示。三个步骤中，步骤1的活化能最高；因此，步骤 1 是最慢的步骤，也是速率决定步骤。

图 7.4a (CH3)3CBr 和 H2O 之间 SN1 反应的能量图

前两条曲线之间的连接代表碳正离子中间体。通常，中间体是一步反应的产物和下一步反应的反应物。与过渡态（处于曲线的峰值）相比，中间体处于相对较低的能级，但中间体也具有高反应性和不稳定。

底物结构对S N 1 反应速率的影响

不同底物对S N 1 反应的反应速率不同，底物对S N 1 反应的相对反应活性可概括为：

图 7.4b 底物对 SN1 反应的相对反应性

将此趋势与 S N 2 反应的趋势进行比较，您可能会意识到它们是相反的。三级底物对 SN1 的反应性最强，但它根本不发生 S N 2；初级底物和甲基底物对 S N 1 不起反应，但它们是 S N 2 的最佳底物。这种比较非常重要，对于我们选择合适的反应条件非常有用。我们将在下一节中看到不同的基材。现在，我们需要了解 S N 1 趋势的推理。

这是因为碳阳离子中间体的稳定性。机理表明，碳正离子是在限速步骤中形成的，因此碳正离子越稳定，越容易形成，越有利于限速步骤，加快整个反应的速度。因此，碳阳离子中间体越稳定，S N 1 反应的速率越快。

下面给出了碳正离子的相对稳定性，其中叔碳正离子最稳定，甲基碳正离子最不稳定。

图7.4c 碳正离子的相对稳定性

碳阳离子的相对稳定性可以通过超共轭效应来解释。超共轭是填充键合轨道与相邻未填充（或半填充）轨道之间的部分轨道重叠。碳正离子是一种缺电子物质，具有不完整的八位组和空的 2p 轨道。如果有一个烷基与碳正离子相连，那么碳正离子碳旁边就有C-C或C-H σ键，因此σ键的填充轨道将能够与空的2p轨道部分重叠。这允许与碳阳离子共享电子密度，从而稳定碳阳离子。参与的R基团越多，超共轭效应越强。因此，三级（3°）碳正离子是最稳定的。虽然甲基碳正离子CH 3 + 中没有R基团，但它是最不稳定的。

图7.4d 超共轭效应

S N 1 机制的立体化学

S N 1 反应的立体化学特征与S N 2 反应的立体化学特征有很大不同，当然，这可以用SN1机制很好地解释。

以 (S)-3-溴-3-甲基己烷反应物开始，S N 1 反应生成 3-甲基-3-己醇的 R 和 S 对映体 50:50 的混合物，这是外消旋混合物产物。这是因为在S N 1 反应的第一步中形成的碳正离子具有三角形平面形状。当它与亲核试剂反应时，它可以从正面或背面进行反应，每一面都给出一种对映体。两侧发生反应的可能性相等，因此形成等量的两种对映异构体，产物为外消旋混合物。

将光学活性化合物转化为外消旋形式的反应据说是随着外消旋化进行的。对于以（光学活性）一种对映体作为反应物开始且手性中心也是亲电子碳（即反应发生在手性中心上）的 S N 1 反应，它会进行外消旋化：如上所示。

练习7.3

显示(S)-3-溴-3-甲基己烷和水的上述反应的详细机理。

第 7 章练习题答案

请注意，如果反应物的手性中心不是反应中心，或者反应物中存在多个手性中心，则 S N 1 反应不会产生外消旋混合物，如下所示下面的例子。

例子

显示以下 S N 1 反应的产物：

解决方案：

离去基团对 S N 1 的影响

与 S N 2 反应的情况一样，S N 1 机制也需要良好的离去基团，我们在 7.3 节中进行的所有讨论仍然适用。

亲核试剂

与S N 2 反应不同，S N 1 反应的限速步骤不包含亲核试剂，因此理论上亲核试剂的强度对S N 1 个反应。然而，强亲核试剂更倾向于进行 S N 2 反应而不是 S N 1，因此较弱的亲核试剂是 S N O 是亲核试剂。

实际上，S N 1 反应中通常使用中性物质如 H 2 O、ROH 和 RCOOH 作为亲核试剂。当这些物质应用于反应时，它们还具有作为溶剂的另一个功能。因此，它们既用作S N 1 反应的亲核试剂和溶剂，这种反应也称为溶剂解反应。溶剂解反应是亲核取代，其中亲核试剂也是溶剂分子。术语“溶剂分解”来自溶剂+裂解，意思是被溶剂裂解。 S N 1 反应通常是溶剂分解反应。

例子

显示下列溶剂分解反应的产物结构。

解决方案：

7.5 SN1 与 SN2

7.5.1 S N 1 和 S N 2 反应的比较

至此，我们已经了解了S N 1 和S N 2 反应的基本概念。您可能已经注意到，这两种反应有一些相似之处，但也有很大不同。将它们放在一起进行比较将非常有帮助。为了帮助您深入了解这两类机制，强烈建议您按照自己的方式进行总结。这里提供以下比较供您参考。

7.5.2 溶剂对 Sn1 和 S N 2 反应的影响

除了我们到目前为止讨论的因素之外，溶剂是影响亲核取代反应的另一个关键因素。需要适当的溶剂来促进某种机制。在某些情况下，选择合适的溶剂是控制反应进行路径的有效方法。

要了解溶剂效应，我们首先需要对溶剂进行更详细的讨论，然后了解如何为特定反应选择良好的溶剂。

根据结构和极性，溶剂可分为三大类：非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂。

非极性溶剂是非极性化合物（己烷、苯、甲苯等）

极性质子溶剂是含有能够形成氢键的OH或NH基团的化合物。由于 OH 或 NH 基团，极性质子溶剂具有高极性。

极性非质子溶剂是具有中等极性范围的溶剂。它们是极性的，因为极性键如 C=O 或 S=O，但极性不如 OH 或 NH 基团高。极性非质子溶剂的典型实例包括丙酮、DMSO、DMF、THF和CH 2 Cl 2 。

有关亲核取代反应的溶剂的一般准则是：

• S N 1 反应有利于极性质子溶剂（H 2 O、ROH 等），通常为溶剂分解反应。

• 极性非质子溶剂（丙酮、DMSO、DMF 等）有利于 S N 2 反应。

极性质子溶剂有利于 S N 1 反应

在S N 1 反应中，第一步是离去基团离开并形成碳正离子，这也是速率决定步骤。极性溶剂，如水、MeOH，能够与第一步过渡态的离去基团形成氢键，从而降低形成碳正离子的过渡态能量，加快速率决定步骤。结果，极性质子溶剂促进S N 1 反应。极性质子溶剂也充当 S N 1 反应的亲核试剂是很常见的，因此 S N 1 反应通常是溶剂解反应，正如我们之前了解到的。

图 7.5a 质子溶剂（例如 H2O）促进 S N 1 反应中碳正离子中间体的形成

极性非质子溶剂有利于 S N 2 反应

S N 2 反应需要强亲核试剂，强亲核试剂通常是带负电的物质，如 OH – 、CH 3 O – 。这些阴离子必须以盐形式与阳离子一起存在，例如 NaOH 或 CH 3 ONa。由于盐不溶于非极性溶剂，因此非极性溶剂不是合适的选择，我们需要可以溶解盐的极性溶剂。

极性质子溶剂的问题是亲核阴离子将被一层具有氢键的溶剂分子包围，这称为溶剂化效应。溶剂化效应稳定（或阻碍）亲核试剂并阻碍它们在 S N 2 反应中的反应性。因此，极性质子溶剂不适合S N 2 反应。

图 7.5b 质子溶剂对 SN2 不起作用：亲核试剂被质子溶剂溶剂化并受阻

因此，丙酮和DMSO等极性非质子溶剂是S N 2 反应的最佳选择。它们的极性足以溶解盐形式的亲核试剂，并且它们也不会与阴离子强烈相互作用以阻碍其反应活性。亲核阴离子仍然在极性非质子溶剂中自由移动，充当亲核试剂。

S N 2 反应在不同溶剂中的反应速率如下表所示，极性非质子溶剂DMF被证明是显着加速反应的最佳选择。

7.5.3 反应途径的选择：S N 1还是S N 2？

有了我们所了解的有关 S N 1、S N 2 反应和反应条件的所有知识，我们应该能够确定给定的反应是否与 S N 2 途径或设计适当的反应来产生所需的产物。反应途径主要取决于底物的性质（一级、二级或三级），选择适当的反应条件是促进该过程的一种方式。

• 初级底物和甲基底物主要发生 S N 2 反应。

• 第三层基材采用S N 1 工艺。

• 次级底物的反应主要取决于所施加的条件。条件包括亲核试剂、溶剂等。有关更详细的讨论，请参阅示例。

练习7.4

显示下列反应的产物：

1. (S)-2-碘丁烷 + CH 3 O – Na + (DMSO →_

2. (S)-2-碘丁烷 (CH 3 OH →_

第 7 章练习题答案

有关 S N 1 和 S N 2 反应的一些实用技巧：

1. 据我们了解，S N 2 反应需要强亲核试剂，而强亲核试剂大多数是带负电荷的，例如 OH – 和 OR – 、 CH 3 O – 、 C 2 H5O – ，或在反应条件下以盐形式如NaOH、KOH、CH 3 ONa或C 2 H 5 ONa。你应该明白，这是同一件事。阴离子形式易于识别，也突出了这些物种的性质；然而，由于阴离子必须与抗衡阳离子以盐的形式呆在一起，因此盐格式显示了反应中所用化合物的实际化学式。

2. 由于极性非质子溶剂有利于S N 2 反应，因此上述任何阴离子或盐都可以与DMSO、DMF等一起使用，例如OH – /DMSO或CH 3 ONa/DMF。然而，有时您可能会看到类似 CH 3 ONa/CH 3 OH 的组合，它是 CH 3 O– 与其共轭酸 CH 的组合 3 哦。这似乎是矛盾的，那么为什么 SN 2 的强亲核试剂与 SN 1 的溶剂结合？实际情况是，这里的 CH 3 ONa 仍然充当强亲核试剂，可用于 SN 2 反应，而 CH 3 OH 是 CH 的溶剂 3 奥纳。之所以同时使用CH 3 OH作为溶剂，是因为CH3ONa可以通过用Na处理醇来制备。例如：

其他醇也可以与金属钠（或金属钾，K）反应生成相应的RONa。

也可以使用醇和NaH之间的反应。

由于上述反应中醇过量，因此它也是所得醇盐的良好溶剂，通常一起使用RO – /ROH组合。该组合中的 RO – 可用作 S N 2 反应的强亲核试剂或消除反应中的碱（第 8 章）。

7.6 亲核取代反应的额外主题

到目前为止，我们的讨论主要集中在 SN1 和 SN2 机制的基本概念上，并且我们了解到的反应以常规方式进行。可以在基本亲核取代反应中“添加”一些其他条件，以使反应看起来不同或更具有挑战性。然而，很好地理解基本概念对于我们处理各种情况是非常有帮助的。反应可能看起来不同，但本质上还是一样的。

7.6.1 S N 1 碳正离子重排反应

让我们看一下 S N 1 反应。

图 7.6a 碳正离子重排反应

与第二底物和中性亲核试剂（CH 3 COOH）一起，这是一个 S N 1 反应，也是 CH 3 COOH 既充当溶剂和亲核试剂。预计会产生乙酸盐作为产物，其中乙酸盐取代了溴。然而，如反应方程式所示，乙酸酯并未引入到具有离去基团Br的碳上，而是连接到下一个碳上。产品结构出现意外的原因是什么？

对于涉及碳正离子中间体的反应，常见的现象是碳正离子可能会重排，如果这种重排导致更稳定的碳正离子；这称为碳酸化重排。由于碳阳离子重排，上述反应的产物与预期不同。这可以通过下面的分步机制来解释。

图 7.6b 逐步碳正离子重排

当 Br – 离开时，最初形成的碳正离子是二次碳正离子。然后，下一个碳上的 CH 3 基团将其键合电子转移到带正电的碳上，并产生新的、更稳定的叔碳正离子。然后叔碳阳离子与亲核试剂CH 3 COOH 反应，得到最终的乙酸酯产物。 CH 3 基团随电子对移动，这种移动称为1,2-甲烷化物移动。这里的“1,2-”是指两个相邻碳之间发生的移动，但不一定是C1和C2。

除了 CH 3 基团之外，其他反应中的 H 原子也可以随电子对移动，如果这种移动可以导致更稳定的碳正离子。氢的转变称为1,2-氢化物转变。关于碳正离子重排的一些注意事项：

• 任何涉及碳阳离子中间体的反应都可能发生重排。

• 并非所有碳正离子都会重新排列。只有当碳正离子因重排而变得更加稳定时，它们才会重排。

• 该位移通常是 1,2-位移，这意味着它发生在两个相邻碳之间。

7.6.2 分子内亲核取代反应

对于我们之前了解的反应，带有离去基团的底物和亲核试剂始终是两种单独的化合物。实际上，一种化合物可能同时含有离去基团和亲核基团，并且反应发生在同一分子内。这种反应称为分子内（intra，拉丁语“内部”）反应。环状产物由分子内反应获得。

我们来谈谈使以下反应的产物结构和立体化学合理化的反应机理。

图 7.6c 分子内亲核取代反应

图7.6d 分子内机制

在上述反应中，反应物具有两个官能团：溴（Br）和醇（OH）。具有两个官能团的化合物称为双官能分子。在该反应物中，Br 连接在叔碳上，这是 S N 1 反应的良好底物，并且 OH 也是 S N 1 反应的良好亲核试剂，因此取代反应可以通过S N 1 机制在同一分子内发生。因此，反应发生在作为离去基团的分子一端 Br 和作为亲核试剂的分子另一部分 OH 之间。结果，形成六元环醚作为产物。

由于反应以S N 1 机理发生，碳阳离子中间体呈三角形平面形状，亲核试剂可以从碳阳离子的任一侧进攻，得到两种对映体。因此，该产物是一种不具有光学活性的外消旋混合物。这与我们之前了解的S N 1 反应的立体化学特征是一致的。

通常，如果分子内反应能够生成五元环或六元环作为产物，则由于五元环或六元环的特殊稳定性，该反应将受到高度青睐。

7.6.3 将差离去群转换为好离去群

在关于离去基团的早期讨论中（第 7.3 节），我们提到了良好的离去基团对于 SN1 和 SN2 反应的重要性，并且如果存在不良的离去基团，则不会发生取代反应。然而，在某些情况下，不良的离去基团可以转化为良好的离去基团以使反应可行。我们将看到一些用于实现这一目的的策略。

通过酸催化剂 H +

示例：提出使反应合理化的机制。

图 7.6e 反应

图 7.6f 机制

上述机制中的最后三个步骤是S N 1机制的标准步骤。然而，如果没有第一步，反应就不会进行。第一步是酸碱反应，质子快速转移到 OH 基团，醇被质子化。通过质子化，OH基团转化为H 2 O，这是一个弱得多的碱基，因此是一个很好的离去基团。在步骤 2 中，水分子与电子对一起离开并留下碳阳离子中间体。以下步骤只是S N 1，这解释了为什么产物是外消旋混合物。酸H + 在步骤4中再生，可以重新用于进一步的反应；因此，启动该过程只需要催化量的 H+。

磺酰氯

另一种常用的将 OH 基团转化为更好的离去基团的方法是引入磺酸酯。当醇与磺酰氯在弱碱存在下反应时，生成磺酸酯。

图7.6g 醇与甲苯磺酰氯反应生成甲苯磺酸盐

如上例所示，当使用对甲苯磺酰氯（甲苯磺酰氯，TsCl）时，所得酯为对甲苯磺酸酯（甲苯磺酸酯，OTs）。您觉得甲苯磺酰基很熟悉吗？正如我们在第 3.2 节中了解的这个物种一样，它应该如此。作为强酸性对甲苯磺酸 (TsOH) 的共轭碱，OTs 是一种非常弱的碱，因此是一种优异的离去基团。吡啶在这里充当弱碱来中和副产物HCl并促进反应完成。本课程不需要该反应的详细机制。

除引入OTs外，其他常用的磺酰氯包括MsCl和TfCl，分别形成磺酸酯OMs（甲磺酸酯）和OTf（三氟甲磺酸酯）。

图 7.6h 酒精转化为甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐

一旦伯醇转化为 OT（或 OM，OTf），它就成为 S N 2 反应的良好底物。在单独的步骤中添加适当的亲核试剂，例如 CH 3 O – ，S N 2 反应很容易发生，得到醚作为最终产物产品，如下图。

图7.6i 1-丁醇合成丁基甲基醚的逐步流程（显示中间体结构）

由 1-丁醇合成丁基甲基醚的整个过程包括两个独立的步骤：将 OH 转化为 OTs，然后通过 S N 2 反应用 CH 3 O 取代 OTs 。这两步必须依次进行；然而，整个合成方案也可以如下所示：

图7.6j 1-丁醇合成丁基甲基醚流程图（未显示中间体结构）

笔记：

• 图 7.6j 代表了有机化学中多步合成的常见和传统方法。每个步骤的反应条件（试剂、催化剂、溶剂、温度等）显示在方程箭头的顶部和底部。仅显示了起始原料和最终产物的结构，不包括每个步骤的中间产物的结构。

• 为了正确的顺序，各个步骤需要标记为 1)、2) 等，并且它们不能混合在一起。