南皮古属兖州地。殷商时南皮先民已建成南北两座姊妹城。春秋时，齐桓公救燕北伐山戎，缮修皮革于南城，遂名南皮。南皮秦朝置县，是今沧州市境内唯一县名从秦朝延续未变的千年古县。
南皮历史悠久，早在新石器时代境内就有了人类活动。
唐虞夏商时期，天下分为十二州，南皮属兖州地。商朝时，姜太公曾隐居此地垂钓。西周时属齐国麦丘邑，“文以附众，武以威敌”的内史大臣尹吉甫就是南皮人，且死后葬于南皮。可见当时南皮与商、周王朝的关系。东周初，南皮境属于齐国。周惠王十三年（公元前664年），齐侯割地给燕国，南皮为燕齐交界之地。秦始皇二十六年（公元前221年），设南皮县，属巨鹿郡，为全国首批设县之一。汉高帝五年（公元前202年），设勃海郡，辖南皮。东汉延光元年（122年）（改为建武六年（30年）），勃海郡府迁到南皮。三国时，南皮属魏国。晋代南皮先属冀州勃海国治辖，西晋咸宁三年（277年）改勃海国为郡。太康十年（289 年）勃海郡并入清河国。太安元年（302年）又设勃海郡．郡府在南皮。北魏登国元年改勃海郡为渤海郡。东魏，郡址由南皮迁到东光。
隋唐时约三百多年内．南皮曾几次反复归冀州、景州管辖。五代时期，后周显德二年（955年），南皮县隶属沧州。北宋时期，南皮县属河北东路沧州。熙宁六年（1073年），临津（今山东宁津）县并入，县域扩大。南宋建炎三年（1129年），临津镇由南皮县划出。元朝时，南皮县归属中书省河间府沧州管辖。明朝时南皮属京师河间府沧州，下设九里。每髓辖十甲。清初，南皮设四路，二十个地方。管辖范围：达368个村庄，面积有所扩大。宣统二年（1908年），县以下设乡，南皮辖6个乡。
中华民国二年（1913年），废州府制，南皮县隶属直隶省渤海道，次年改称津海道。民国十七年（1928年），废道府制，南皮县隶属河北省。民国二十五年（1936年），划归河北省第七督察区。1937年10月，日本侵略者占领南皮，建立伪政权。中国共产党领导下的抗日武装深入敌后，收复失地。1938年5月，建立南皮县抗日民主政府，仍沿旧制，辖6个区。县政府初建时，受中共冀鲁边区党组织领导的“国民革命军别动总队第三十一游击支队”行营领导。7月，改属冀鲁边区军政委员会领导。9月，改属冀南区第六督察专员公署领导。1940年6月，建立鬲津县，原南皮县二、三、四区划归鬲津县。7月，南皮县北半部一、五、六区与沧县捷地碱河以南，于桥至狼口公路以西区域合并，另建南皮县，属冀南第六专署，1941年3月改为冀鲁边区一专署。1943年1月，撤销鬲津县，扩建南皮县。1914年4月，南皮县与东光（含吴桥）县合并，建立东南县。9月，东光南部与吴桥地区划出，南皮与东光北部地区重新组建东南县．属山东省渤海一专区。1945年12月，东南县撤销恢复南皮县，属山东省渤海一专署。1949年8月山东省渤海一专署改称沧南专区。
1950年5月，撤销沧南专区，南皮县划归德州专区。1952年10月，划归河北省沧县专区。1958年6月，撤销沧县专区，改属天津专区，12月，撤销天津专区，改归天津市辖，南皮县域分别划归交河县和宁津县（宣惠河以南地区划归宁津县）。1961年6月，设沧州专区，同时恢复南皮县建制，县人民政府驻泊镇。1962年5月，泊镇划归交河县，再次调整南皮县区划，县政府迁回南皮城。1970年，沧州专区改称沧州地区，继辖南皮县。1984年2月，撤销“政社合一”的人民公社，全县改建为5镇13乡，即南皮镇、王寺镇、鲍官屯镇、寨子镇、店子镇、双庙乡、刘八里乡、汤庄乡、莲花池乡、段六拨乡、小集乡、刘夫青乡、常庄乡、叶三拨乡、乌马营乡、风翔乡、董村乡、潞灌乡，辖312个行政村。1993年地市合并，南皮县属沧州市直辖。1995年，南皮县在原辖5镇13乡的基础上，并乡扩镇，全县改建为6镇3乡，即南皮镇、王寺镇、鲍官屯镇、寨子镇、冯家口镇、刘八里乡、潞灌乡、乌马营镇、大浪淀乡。2020年5月，潞灌乡改设潞灌镇。
张之洞故里双庙文旅小镇位于县城南2公里，该村建于明朝初期(公元1400年左右),因村东有两座庙，故取名为“双庙”。清末军机大臣张之洞的祖籍就在双庙村。本村现有179户，其中常驻总人口1010人，户籍人口610人，村域总面积约1200亩。中国科学院南皮生态农业试验站、河北省院士工作站、南皮县第一中学位于该村内。
2018年实施对该村整体改造，以张之洞文化为魂，以美丽田园为韵，以生态农业为基，按照“以文促旅，以旅兴农，农旅文融合”的发展思路，大力发展休闲观光农业，实现了农区变景区、田园变公园、产品变商品的华丽转身。促进了一二三产业融合发展，提升了农业和乡村的生态休闲、旅游观光、文化传承等功能，2020年被河北省评为全省旅游重点村。
张之洞墓园位于南皮县城南3华里处，于2010年10月建造完成，为县级文物保护单位。墓园从南至北，由墓园广场、墓园管理处、张公祠、张之洞墓四部分组成。
墓园广场南侧立有张之洞遗爱碑。广场北侧为墓园大门，上面题有著名作家、国家文化部原部长、“人民艺术家”国家荣誉称号获得者王蒙书写的“张之洞墓园”五个大字，左右题有帝师福建闽县陈宝琛挽张之洞联“以经天纬地为文，新法旧经，持世恐无人可代；有注海倾河之泪，近忧远虑，窥微早识病难为。”进入大门，北侧为张公祠，“张公祠”三个大字为张之洞嫡孙女、国务院参事、现任北京师范大学心理学院教授、博士生导师张厚粲题写。门左右为清末进士林开慕挽张之洞联。祠内立有张之洞汉白玉雕像，展柜、立面设有张之洞生平事迹简介及各地纪念张之洞活动的图片。
张公祠北侧为张之洞墓，墓前立有张之洞墓碑，周围松柏环绕。张之洞墓园整洁肃穆，每年都吸引了各界人士前来凭吊纪念。
