行业指南-质量相关的受控函(CC)问答

这是美国FDA在2021年9月发布的关于质量相关的受控函（Controlled Correspondence）问答的指南文件。本篇内容对该指南内容进行了翻译学习。

一、引言

本问答指南提供了 FDA 对受控函提交中频繁出现的质量相关科学和法规主题的当前观点。

二、背景

药品质量办公室（OPQ）审阅仿制药制造商及相关行业或其代表提交的、与仿制药开发相关的函件（即受控函提交），这些函件请求获取关于仿制药的化学、生产和控制以及产品质量微生物学的信息。OPQ 还审阅与支持仿制药申请提交的原料药 II 类药物主文件相关的受控函咨询。OPQ 注意到，相同的问题经常出现在多份受控函提交中。本问答旨在主动回应 OPQ 处理的受控函中频繁出现的这些科学和法规主题，从而使行业能够推进某些仿制药开发活动，而无需向 FDA 提交受控函。

三、问答

以下问答源自 OPQ 处理的大量受控函提交。我们建议在就下述科学和法规主题提交受控函之前，审阅这些问答。

1. 括号法和矩阵法

问题：

对于由共同批量的颗粒（或混合物）生产的、具有多种规格的仿制药的展示批生产，采用括号法是否可接受？所有这些展示批是否都需要纳入稳定性研究计划？

回答：

对于具有多种规格的药品，只要活性成分和非活性成分在不同规格之间比例相同（即规格间剂量成比例），括号法是可以接受的。根据 FDA 行业指南《ANDA：原料药和产品的稳定性测试问答》（2014年5月），对于简化新药申请（ANDA），应生产三批单独的中间批量颗粒（或混合物）。其中一批批量颗粒（或混合物）应用于生产所有拟递交的规格。另外两批批量颗粒（或混合物）可仅用于生产最低和最高规格。应使用三批批量颗粒（或混合物）来生产生物等效性（BE）研究中测试的规格。

应提供三批最高规格和三批最低规格的稳定性数据，如果 BE 研究中使用的规格既非最高也非最低规格，则还需提供三批 BE 研究测试规格的稳定性数据。应提供所有生产批次的放行数据。

参考：

FDA 行业指南《ANDA：原料药和产品的稳定性测试问答》（2014年5月）

2. 容器密闭系统变更

问题1：

如果参比制剂（RLD）是包装在安瓿瓶中的无菌注射药品，仿制药产品是否可以包装在西林瓶中？

回答1：

拟递交的仿制药产品不需要具有与 RLD 相同的容器密闭系统。然而，ANDA 通常必须包含信息以证明拟递交的仿制药产品具有与 RLD 相同的使用条件和相同的标签（带有某些允许的差异）。请参阅 FDA 行业指南《决定提交 ANDA 还是 505(b)(2) 申请》（2019年5月）。

拟递交的 CCS 将在审评过程中进行评估。在评估 ANDA 提议的 CCS 时，除其他事项外，本机构将评估提议的 CCS 相对于 RLD CCS 的任何差异，并确定这些差异是否会导致拟递交的仿制药产品不具有与 RLD 相同的使用条件和相同的标签（带有某些允许的差异）。

对于应在 ANDA 中提交的化学、生产和控制（CMC）信息，应遵循 FDA 行业指南《用于包装人用药品和生物制品的容器密闭系统：化学、生产和控制文件》（1999年7月）中的建议。

问题2：

当原研药（RLD）的瓶盖颜色不符合美国眼科学会（AAO）的建议时，拟递交的仿制眼科药品是否应具有与 RLD 相同的瓶盖颜色？

回答2：

如《用于包装人用药品和生物制品的容器密闭系统》（1999年7月）指南所述，眼科药品的瓶盖颜色应遵循 AAO 颜色代码，或者申请人应对偏离 AAO 颜色编码系统提供充分的理由。对于拟递交的仿制药产品，本机构建议颜色应符合 AAO 建议。

参考：

《联邦食品、药品和化妆品法案》第 505(j)(2)(A)(i) 和 (j)(2)(A)(v) 条

美国眼科学会（AAO）建议：

FDA 行业指南《用于包装人用药品和生物制品的容器密闭系统：化学、生产和控制文件》（1999年7月）

FDA 行业指南《决定提交 ANDA 还是 505(b)(2) 申请》（2019年5月）

3. 溶出度

问题：

如果提拟递交的仿制药产品的溶出方法在 FDA 溶出方法数据库或美国药典（USP）中均不适用，本机构能否提供该产品的溶出方法？

回答：

当 USP 溶出方法和 FDA 的溶出方法数据库均未提供产品的溶出方法时，本机构建议申请人为拟递交的药品开发一个适当且具有区分力的溶出方法，同时考虑 USP 通则 <711> 溶出度或通则 <724> 药物释放，以及 USP 通则 <1092> 溶出度程序：开发和验证中描述的方法开发和验证原则。

请注意，本机构认为溶出度应是产品特异性的，因此溶出方法的选择和接受标准的设定应基于为拟递交的药品生成的溶出数据。因此，对于用于拟递交的药品质量控制的体外溶出方法，本机构建议，无论拟递交的溶出方法来源如何（USP、FDA 或内部方法），都应进行额外的溶出研究，以证明所选方法对拟递交药品的适用性。为此目的，本机构建议，应在药品的 ANDA 提交材料（特别是模块 3.2.P.5）中提供内部溶出方法的开发和验证报告，或针对提议用于溶出度 QC 测试的 USP 方法的验证报告。报告应包括以下方面的完整信息/数据：i) 原料药的溶解度；ii) 所选溶出度测试条件（即装置、转速、介质、体积、取样时间等）的充分性；iii) 所选溶出方法耐用性的验证/确认；iv) 用于分析溶出样品的分析方法的验证/确认；以及 v) 溶出方法区分能力的证明[针对改良释放产品和含有低溶解度原料药的速释药品]。

此外，对于含有高溶解度原料药（根据BCS定义）的仿制速释固体口服药品，本机构建议按照 FDA 行业指南《含有高溶解度原料药的速释固体口服剂型药品的溶出度测试和接受标准》（2018年8月）所述进行溶出度 QC 测试。证明原料药高溶解度的信息/数据，如 BCS 指南（ICH 行业指南 M9 基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免）（2021年5月）中所述，应包含在 ANDA 提交材料中（模块 3.2.P.5 或模块 3.2.S.1.3），连同提议的药品的溶出数据。

请注意，提议的溶出方法和接受标准的可接受性将在 ANDA 审评过程中根据所提供的溶出数据/信息的整体情况来确定，在提交审评过程中可能会要求提供额外的数据/信息。

参考：

USP 通则 <711> 溶出度USP 通则 <724> 药物释放USP 通则 <1092> 溶出度程序：开发和验证。行业指南《ANDA 提交：简化新药申请的内容和格式》（2019年6月）行业指南《速释固体口服剂型的溶出度测试》（1997年8月）行业指南《含有高溶解度原料药的速释固体口服剂型药品的溶出度测试和接受标准》（2018年8月）国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）行业指南 M9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》（2021年5月）

4. 微生物学（内毒素检测）

问题1：

应如何确定成品药品的细菌内毒素检测接受标准？

回答1：

成品药品的细菌内毒素检测接受标准应根据说明书说明的、在一小时内可给药的最大剂量来确定。特殊考虑可包括：

• 初始剂量后可能给予的额外剂量、

• 初始负荷剂量后给予的维持剂量、

• 剂量递增、以及

• 对于麻醉药或其他需要重复给药直至达到预期临床结果的药品，在一小时内可能给药的最小指定给药间隔内的最大潜在给药次数。

USP 通则 <85> 细菌内毒素试验 建议的大多数药物的最大内毒素暴露量基于平均患者体重 70 公斤，不超过 5 EU/kg（在 1 小时内）。对于儿科患者给药的药品，请查阅 WHO-CDC 生长图表，以获取拟递交的仿制药适用最幼龄患者的平均体重。

对于根据体表面积局部给药的药品，建议的最大内毒素暴露量为每平方米 100 EU。

对于鞘内给药的药品（或因意外鞘内给药风险而硬膜外给药的药品），建议的最大暴露量为 0.2 EU/kg（在 1 小时内）。

请注意，USP 各论可能包含历史上沿用的细菌内毒素检测接受标准，这些标准可能无法反映从当前 RLD 药品说明书中计算出的最大剂量。拟递交的仿制产品的内毒素限度应基于当前 RLD 说明书中的剂量计算。如果计算出的限度高于 USP 各论限度，我们建议申请人在提交 ANDA 之前，先提交受控函以与本机构确认其可接受性。

问题2：

对于拟递交的局部眼科药品的质量标准，省略细菌内毒素限度是否可以接受？

回答2：

通常不要求对局部眼科药品进行细菌内毒素检测。因此，除非标签注明产品无热原，否则局部眼科产品的成品放行和稳定性质量标准不要求包括细菌内毒素检测。但是，如果局部眼科产品的标签包含在擦伤眼睛和/或手术期间使用的说明，则制定药品的细菌内毒素质量标准可能是合适的。

请注意，此答案仅针对此问题，不涉及包含眼科药品组分的其他眼科药品、剂型或组合产品。

参考：

疾病控制和预防中心（CDC）生长图表：

https://www.cdc.gov/growthcharts/who_charts.htmUSP 通则 <85> 细菌内毒素试验USP <771> 眼科产品 - 质量检测FDA 行业指南《热原和内毒素检测：问答》（2012年6月）

5. 批次数量

问题1：

如果申请人打算在简化新药申请（ANDA）中包含一个以上的药品生产场地，每个场地应提供多少展示批？

回答1：

应提交在 ANDA 中每个药品生产场地生产的、每个规格的三批展示批的稳定性数据，或者应采用上述第 2 节中描述的括号法。申请人应提交至少三批药品的数据，批次大小可以是以下任何一种：

• 三批中试规模批次、三批满足最小剂型批次建议的批次（以较大者为准）、或三批商业化规模批次；

• 两批中试规模批次或两批满足最小剂型批次建议的批次（以较大者为准），和一批小规模批次；

• 两批商业化规模批次和一批小规模批次。

此数据应来自每个药品生产场地。

参考：

FDA 行业指南《ANDA：原料药和产品的稳定性测试》（2013年6月）FDA 行业指南《ANDA：原料药和产品的稳定性测试问答》（2014年5月）FDA 行业指南 QIA(R2)：《新原料药和产品的稳定性测试》（2003年11月）

6. 放置方向

问题1：

如果仿制药产品为"注射用"（无菌冻干粉末），展示批的稳定性数据是否可以仅使用一种放置方向生成？

回答1：

根据 FDA 行业指南《ANDA：原料药和产品的稳定性测试问答》（2014年5月），"对于液体、溶液、半固体和混悬剂的主要批次，产品应放置在倒置（或水平）位置和直立（或垂直）位置。" 由于冻干粉末不属于这些类别之一，对于无菌冻干粉末药品，展示批可以仅以一种放置方向进行稳定性研究，前提是 ANDA 提交材料中包含对所选放置方向的充分理由。

问题2：

如果产品采用吹灌封技术包装，且容器由单一材料组成，展示批的稳定性数据是否可以仅使用水平或直立方向生成？

回答2：

对于采用吹灌封技术包装的产品，只要所选放置方向能使药品与容器密闭系统组件（包括密封件和颈部）实现最大接触，展示批的稳定性研究可以仅用一种方向进行。参见行业指南《鼻喷雾剂和吸入溶液、混悬剂及喷雾剂药品 — 化学、生产和控制文件》（2002年7月）。

因此，如果提交材料中提供了充分理由证明所选位置代表了药品与容器密闭系统组件的最大接触，则进行水平位置的稳定性测试是可接受的。仅进行直立或垂直位置的稳定性测试通常是不可接受的，因为药品无法接触密封件和旋盖颈部区域（twist-off neck area）。

参考：

FDA 行业指南《ANDA：原料药和产品的稳定性测试 - 问答》（2014年5月）FDA 行业指南《鼻喷雾剂和吸入溶液、混悬剂及喷雾剂药品 — 化学、生产和控制文件》（2002年7月）

7. 包装

问题1：

仿制药产品的三批展示批是否应完全包装在拟议的商业化包装中？

回答1：

根据 FDA 行业指南 QIA(R2)：《新原料药和产品的稳定性测试》（2003年11月）和《ANDA：原料药和产品的稳定性测试问答》（2014年5月），三批展示批中的一批应使用所有拟递交的商业化配置完全包装。该批次可以是中试规模批次或小规模批次。其他两批展示批应以足够的数量包装，以符合 21 CFR 211.166(a)(1-5) 和 211.166(b) 的要求。所有批次，包括小规模批次，都应使用商业化包装设备或类似设备进行包装。当包装材料可能影响药品性能和/或给药时，应使用不同批次的包装材料。

问题2：

对于由药品装在卡氏瓶中的笔式注射器这种组合产品，在ANDA提交的三批展示批中，是否可以仅将稳定性研究所需的药量包装到卡氏瓶和笔式注射器装置中？

回答2：

对于药品装在卡氏瓶中的笔式注射器及其他类似产品，我们建议将所有三批展示批完全灌装入卡氏瓶中。如 FDA 行业指南 QIA(R2)：《新原料药和产品的稳定性测试》（2003年11月）和《ANDA：原料药和产品的稳定性测试问答》（2014年5月）所述，三批中的一批应完全组装成笔式注射器装置。另外两批主要稳定性批次应有足够数量的样品包装并组装成笔式注射器装置，用于稳定性研究和留样，符合 21 CFR 211.166(a)(1-5)、211.166(b) 和 211.170 的要求。

参考：

FDA 行业指南 QIA(R2)：《新原料药和产品的稳定性测试》（2003年11月）FDA 行业指南《ANDA：原料药和产品的稳定性测试问答》（2014年5月）21 CFR 211.166(a)(1-5)、211.166(b) 和 211.170

8. 刻痕和分片测试

问题1：

如果参比制剂（RLD）的标签中未提及刻痕功能，且半片药片与最低标示剂量不符，RLD 是否被视为具有功能性刻痕？

回答1：

RLD 上的任何刻痕都应被视为功能性刻痕，因此，仿制药产品应具有类似的刻痕。根据 FDA 行业指南《片剂刻痕：命名、标签和评估数据》（2013年3月），"仿制药产品的刻痕配置应与 RLD 相同。" 我们建议进行分片测试并将数据提交在 ANDA 中；否则，由于 RLD 和受试产品之间的刻痕配置不一致，本机构可能拒绝接收该 ANDA。（FDA 行业指南《ANDA 提交 - 拒绝接收标准，第 2 修订版》（2016年12月））。

问题2：

如果 RLD 有部分刻痕线，拟递交的仿制药产品是否可以具有全刻痕线？

回答2：

当 RLD 有部分刻痕线时，仿制药可以具有全刻痕线，以生产出与批准标签中指示的 RLD 等效的部分剂量。RLD 和仿制药产品之间的刻痕应保持一致，以确保患者能够以相同的方式通过掰开药片来调整剂量，从而使患者能够从 RLD 转换到仿制药产品时不会遇到与剂量相关的问题。此外，一致的刻痕确保仿制药产品和 RLD 在市场上都不会因为一个有刻痕而另一个没有而具有优势。更多信息，请参见 FDA 行业指南《片剂刻痕：命名、标签和评估数据》（2013年3月）。

参考：

FDA 行业指南《ANDA 提交 - 拒绝接收标准，第 2 修订版》（2016年12月）FDA 行业指南《片剂刻痕：命名、标签和评估数据》（2013年3月）

9. 仿制固体口服剂型的尺寸和形状

问题：

如果参比制剂（RLD）已停产且其形状和尺寸信息无法获取，使用 FDA 指定的参比标准品（RS）的形状和尺寸来设计仿制药产品是否可以接受？

回答：

在 RLD 因安全性和有效性以外的原因停产而无法获取的情况下，FDA 可能已指定了参比标准品。建议将 FDA 指定的参比标准品用于体内生物等效性研究以及比较性体外研究。在这种情况下，如果无法获取 RLD 的尺寸和形状信息，可以使用 FDA 指定的参比标准品的尺寸和形状来开发仿制药产品，只要其符合尺寸和形状指南中的建议即可。

参考：

FDA 行业指南《在 ANDA 提交中引用已批准药品》（2020年10月）FDA 行业指南《仿制片剂和胶囊的尺寸、形状和其他物理属性》（2015年6月）

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