阿帕他胺片说明书
Apalutamide Tablets
药品成分：
阿帕他胺
化学成分：
本品活性成分为阿帕他胺 化学名：4-［7- （6-氧基-5-三氟甲基毗唳-3-基）一8-氧-6-硫代-5,7-二氮杂螺［3.4］辛-5-基］-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 分子式：C21H15F4N5O2S 分子量：477.43 片芯：胶态二氧化硅、交联竣甲纤维素钠、醋酸瓮丙基甲纤维素琥珀酸酯（HPMC- AS）、硬脂酸镁、微晶纤维素、硅化微晶纤维素 薄膜包衣：氧化铁黑（E172）、氧化铁黄（E172）、聚乙二醇、聚乙烯醇（部分水解）、 滑石粉、二氧化钛
适应症：
本品适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。
用法用量：
推荐剂量 本品的推荐剂量是240 mg （4片60 mg片剂），每日一次，口服给药。需整片吞下。可以 单独服用或与食物同服。 患者还应同时接受雄激素剥夺治疗，即同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa） 治疗或已接受过双侧睾丸切除术。 如果错过了1次用药，应尽快在当天补服药物，次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本 品以弥补漏服剂量。 剂量调整 如果患者出现 ≥3 级毒性或无法耐受的不良反应，应暂停给药，直至症状改善至 ≤1级或原 有级别，如果有必要，再恢复相同剂量或减量（180 mg或120 mg）。 特殊人群用药 儿童 尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。 老年人 老年患者无需调整剂量（见【老年用药】）。 肾功能损害 轻度至中度肾损害患者无需调整剂量。 由于尚未在重度肾损害患者中进行过本品的研究，因此该患者人群应慎用（见【药代动力 学】）。如果患者接受治疗，则应持续监测患者是否出现【不良反应】中列出的不良反应，并 按照用法用量降低剂量。 肝功能损害 基线时有轻度或中度肝损害（分别为Child-Pugh A级和B级）的患者无需调整剂量。 不建议重度肝损害患者使用本品，因为尚无此患者人群的相关数据，且本品主要经肝脏消 除（见【药代动力学】）。
不良反应：
由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性, 也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 SPARTAN是一项随机（2： 1）、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，入组了 NM- CRPC患者。在这项研究中，患者每天接受240 mg阿帕他胺或安慰剂治疗。SPARTAN研究 中的所有患者均接受了 GnRHa合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。接受阿帕他胺治疗的患 者的中位暴露持续时间为16.9个月（范围：0.1至42个月），接受安慰剂治疗的患者为11.2 个月（范围：0.1至37个月）。 在接受阿帕他胺治疗的患者中，共有8例患者（1%）因不良反应死亡。死亡原因包括感 染（n=4）、心肌梗死（n=3）和脑出血（n=l）。在接受安慰剂治疗的患者中，1例患者 （0.3%）因呼吸心跳骤停不良反应而死亡。11%的患者因发生不良反应而停用阿帕他胺，最常见的是皮疹（3%） - 33%的患者因不良反应而导致阿帕他胺暂停用药或降低剂量；最常见（＞1%）的是皮疹、腹泻、疲乏、恶心、呕吐、高血压和血尿。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良反应的发生率分别为25%和23%o阿帕他胺组最常见 的严重不良反应 02%）为骨折（3%）,而安慰剂组为尿潴留（4%） 皮疹 在SPARTAN中，最常见的阿帕他胺相关皮疹为斑状皮疹或斑丘疹。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者中，分别有24%和6%报告了皮疹不良反应。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者分别有5%和0.3%报告了 3级皮疹（定义为覆盖＞30%的体表面积［BSA］） o 在阿帕他胺治疗组，皮疹发生的中位时间为82天。81%的患者皮疹消退，中位时间为自皮疹发生开始后60天（范围：2至709天）。在接受阿帕他胺治疗的患者中，4例（4%）患 者使用了全身性皮质类固醇治疗皮疹。再次使用阿帕他胺时，大约一半的患者皮疹复发。 甲状腺功能减退 基于每4个月一次的促甲状腺激素（TSH）评估，在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗 的患者中，分别有8%和2%报告甲状腺功能减退。在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗的 患者中，分别有25%和7%发生TSH升高。中位发病时间为第113天。未出现3级或4级不良 反应。在接受阿帕他胺治疗的患者中，7%的患者使用了甲状腺激素替代治疗。如有临床指征， 应使用甲状腺激素替代治疗或调整剂量（见【药物相互作用】）。
禁忌：
1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。 2、妊娠期或计划怀孕的妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）。
注意事项：
跌倒和骨折 接受阿帕他胺治疗的患者曾发生跌倒和骨折。评估患者的骨折和跌倒风险。根据已确立的 治疗指南监测和管理存在骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。 在一项随机研究（SPARTAN）中，在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者 中，分别有16%和9%发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。在接受阿帕他胺治疗的患 者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有12%和7%发生骨折。在接受阿帕他胺治疗的患者和接 受安慰剂治疗的患者中，分别有3%和1%发生3-4级骨折。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中 位发病时间为314天（范围：20至953天）。在SPARTAN研究中未进行常规骨密度评估， 也未常规使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 癫痫发作 接受阿帕他胺治疗的患者曾出现癫痫发作。在治疗期间出现癫痫发作的患者应永久停用阿 帕他胺。尚未明确抗癫痫药物是否可以防止阿帕他胺癫痫发作。应告知患者，在阿帕他胺治疗 期间，可能发生癫痫发作，参与活动时可能突然丧失意识，会对自己或他人造成伤害。 在一项随机研究（SPARTAN）中，接受阿帕他胺治疗的两例患者（0.2%）出现了癫痫发 作。癫痫发作出现于开始使用阿帕他胺后的354天至475天。接受安慰剂治疗的患者没有出现 癫痫发作。研究排除了有癫痫发作病史、存在癫痫易发因素或正在使用己知可降低癫痫发作阈 值或诱发癫痫发作的药物的患者。目前没有癫痫发作患者再次使用阿帕他胺的临床经验。 与其他药品合用 阿帕他胺是一种强效酶诱导剂，可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此，在开始阿帕 他胺治疗前应检查合用药物。一般而言，如果阿帕他胺的治疗作用对患者具有重要意义，并且 无法仅仅通过监测疗效或血浆浓度来进行剂量调整，则应避免将阿帕他胺与作为多种代谢酶或 转运蛋白的敏感底物的药物合用。 应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果阿帕他胺与经CYP2C9代谢的抗凝剂（如 华法林或醋硝香豆素）合用，则应对国际标准化比率（INR）进行额外监测。 跌倒和骨折 接受阿帕他胺治疗的患者曾发生跌倒和骨折。评估患者的骨折和跌倒风险。根据已确立的 治疗指南监测和管理存在骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。 在一项随机研究（SPARTAN）中，在接受阿帕胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者 中，分别有16%和9%发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。在接受阿帕他胺治疗的患 者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有12%和7%发生骨折。在接受阿帕他胺治疗的患者和接 受安慰剂治疗的患者中，分别有3%和%发生3-4级骨折。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中 位发病时间为314天（范围：20至953天）。在SPARTAN研究中未进行常规骨密度评估， 也未常规使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 癫痫发作 接受阿帕他胺治疗的患者曾出现癫痫发作。在治疗期间出现癫痫发作的患者应永久停用阿 帕他胺。尚未明确抗癫痫药物是否可以防止阿帕他胺癫痫发作。应告知患者，在阿帕他胺治疗 期间，可能发生癫痫发作，参与活动时可能突然丧失意识，会对自己或他人造成伤害。 在一项随机研究（SPARTAN）中，接受阿帕他胺治疗的两例患者（0.2%）出现了癫痫发 作。癫痫发作出现于开始使用阿帕他胺后的354天至475天。接受安慰剂治疗的患者没有出现 癫痫发作。研究排除了有癫痫发作病史、存在癫痫易发因素或正在使用己知可降低癫痫发作阈 值或诱发癫痫发作的药物的患者。目前没有癫痫发作患者再次使用阿帕他胺的临床经验。 与其他药品合用 阿帕他胺是一种强效酶诱导剂，可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此，在开始阿帕 他胺治疗前应检查合用药物。一般而言，如果阿帕他胺的治疗作用对患者具有重要意义，并且 无法仅仅通过监测疗效或血浆浓度来进行剂量调整，则应避免将阿帕他胺与作为多种代谢酶或 转运蛋白的敏感底物的药物合用。 应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果阿帕他胺与经CYP2C9代谢的抗凝剂（如 华法林或醋硝香豆素）合用，则应对国际标准化比率（INR）进行额外监测。 近期心血管疾病 临床研究中排除了过去6个月内出现具有临床意义的心血管疾病的患者，包括重度/不稳 定心绞痛、心肌梗死、有症状的充血性心力衰竭、动脉或静脉血栓栓塞事件（例如肺栓塞、脑 血管意外，包括短暂脑缺血发作），或者出现具有临床意义的室性心律失常的受试者。因此， 尚未确定阿帕他胺在这些患者中的安全性。如果接受阿帕他胺治疗，对有临床症状的心血管疾 病患者应检测相关风险因素，如高胆固醇血症、高甘油三酯血症或其他心脏代谢疾病（见【不 良反应】）。在启用阿帕他胺后，根据既定治疗指南酌情治疗以上病症。 雄激素剥夺治疗可能会延长QT间期 对于有QT间期延长史或存在QT间期延长风险因素的患者，以及合并使用可能使QT间 期延长药物的患者，医生应在开始阿帕他胺治疗前评估获益-风险比，包括出现尖端扭转型室 速的可能性。 心脏电生理学 在一项包括45例CRPC患者的开放性、无对照、多中心、单臂、专项QT研究中，评估 了阿帕他胺240mg （每日一次）对QTc间期的影响。稳态时，平均QTcF较基线的最大变化 为12.4ms（双侧90% CI ±限：16.0 ms）。暴露量-QT分析表明，阿帕他胺及其活性代谢物的 QTcF的增加呈浓度依赖性。 对驾驶和使用机器能力的影响 阿帕他胺对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。但是，服用阿帕他胺的患者有癫痫发作的报告。应告知患者有关驾驶或操作机器的风险。
药物过量：
对于本品用药过量，尚无己知的特定解毒剂。如果用药过量，则停用阿帕他胺，采取一般 支持性措施，直至临床毒性降低或缓解。尚未观察到用药过量时的不良反应，预期此类反应类 似于【不良反应】所列内容。
用药人群：
阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女（见【禁忌】）。根据其作用机制，在妊娠期间给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。尚未对本品进行动物生殖研究。尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期间不应使用阿帕他胺。尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。在SPARTAN中接受阿帕他胺治疗的803例患者中，87%的患者 ≥ 65岁，49%的患者 ≥ 75 岁。在接受阿帕他胺治疗的患者中，≥ 65岁的患者中有46% （323/697）发生3-4级不良反应， ≥ 75岁的患者中有51% （197/391）发生3-4级不良反应，而在接受安慰剂治疗的患者中，这一 比例分别为35% （124/355）和37% （70/187）。在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。
药物相互作用：
其他药物对阿帕他胺的影响 强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂 预计合用强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂会增加活性成分的稳态暴露量（游离阿帕他胺 加效价调整的游离N-去甲基阿帕他胺的总和）。不需要调整初始剂量，但可根据耐受性降低 阿帕他胺剂量（见【用法用量】）。预计弱效或中效CYP2C8或CYP3A4抑制剂不会影响阿 帕他胺的暴露量。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 UGT 底物 在人体中，阿帕他胺是CYP3A4和CYP2C19的强效诱导剂，也是CYP2C9的弱效诱导剂。 阿帕他胺与主要经CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9代谢的药物合用时，会降低这些药物的暴 露量。如有可能，建议换用其它药物；如果继续用药，则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作 为UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）底物的药物合用时，会导致其暴露量减少。如果必须将 UGT底物与阿帕他胺合用，应谨慎使用，并评估活性损失情况（见【药代动力学】）。 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 底物 临床研究显示，阿帕他胺是P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子 转运多肽1B1 （OATP1B1）的弱效诱导剂。在稳态下，阿帕他胺使非索非那定（一种P-gp底 物）和瑞舒伐他汀（一种BCRP/OATP1B1底物）的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为P-gp、 BCRP或OATP1B1底物的药物合用时，会降低这些药物的暴露量。如果必须将P-gp、BCRP 或OATP1B1的底物与阿帕他胺合用，应谨慎使用，如果继续用药，应评估活性损失情况（见 【药代动力学】）。
药理作用：
阿帕他胺为雄激素受体（AR）抑制剂，可直接与AR的配体结合域结合。阿帕他胺可抑 制AR核转位及DNA结合，并阻止AR介导的转录。主要代谢物N-去甲基阿帕他胺是一种活 性较弱的AR抑制剂，在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌 小鼠异种移植模型中，阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡，从而减小肿瘤体积。
毒理研究：
遗传毒性 阿帕他胺Ames试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验 结果为阴性。 生殖毒性 在雄性大鼠（给药周期达26周）和犬（给药周期达39周）重复给药毒性研究中，大鼠在 给药剂量≥25 mg/kg/天（基于AUC,为人暴露量的1.4倍），犬在给药剂≥ 2.5 mg/kg/天（基 于AUC,为人暴露量的0.9倍）时，可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生 精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。 在雄性大鼠的生育力研究中，以≥ 25 mg/kg/天（基于AUC,为人暴露量的0.8倍）的剂量 给药4周后，可见精子浓度和活力下降，精子形态异常增加，交配率和生育率（与未给药的雌 性大鼠交配）降低，以及副性腺和附睾重量下降。以150 mg/kg/天的剂量（基于AUC,为人 暴露量的5.7倍）给药4周后，由于着床前和/或着床后丢失的增加，导致活胎数量减少。在末 次给药8周后，雄性大鼠受到的影响可恢复。 致癌性 阿帕他胺尚未开展致癌性试验。
药代动力学：
以下数据来源于境外研究。 除非另有说明，阿帕他胺药代动力学参数表示为均值[标准差（SD） ]0 30至480 mg阿帕他胺（0.125至2倍推荐剂量）每日一次重复给药后，其血药浓度峰值（CmaQ和药时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加。按推荐剂量给药后，阿帕他胺在4周后达到稳态，平均蓄 积比约为5倍。在稳态下，阿帕他胺的Cmax为6.0 M.g/mL （1.7） , AUC为100 yg.h/mL （32）。 阿帕他胺血药浓度每日波动较低，平均峰谷比为1.63。在重复给药时观察到表观清除率 （CL/F）增加，这可能是由阿帕他胺自身诱导代谢导致的。由于阿帕他胺在30至480 mg剂 量范围内暴露量呈剂量线性，所以在推荐剂量下，自身诱导效应可能己达最大。 按推荐剂量给药后，在稳态下，主要活性代谢物N-去甲基阿帕他胺的Cmax为5.9 ng/mL （1.0） , AUC为124 ng.h/mL （23）。稳态时N-去甲基阿帕他胺呈现平坦的药时曲线，平均 峰谷比为1.27。重复给药后，N-去甲基阿帕他胺的代谢物/母体药物AUC比值的均值为1.3。 基于系统暴露量、相对效力和药代动力学特性，N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的临 床活性。 吸收 平均绝对口服生物利用度约为100%=中位达峰时间（tmax）为2小时（范围：1至5小 时）。 食物影响 健康受试者在空腹和高脂肪膳食（大约500至600卡路里脂肪、250卡路里碳水化合物和 150卡路里蛋白质）条件下接受阿帕他胺给药后，Cmax和AUC没有临床相关变化。随餐服用 后，中位tmax延迟了约2个小时。 分布 稳态时阿帕他胺的平均表观分布容积约为276 L。阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺与血浆蛋白结合的比例分别为96%和95%,无浓度依赖性。 消除 阿帕他胺单次给药后的CL/F为1.3 L/h,每日一次给药后，稳态时升高至2.0 L/h,这可能 是由于阿帕他胺自身诱导所致。在稳态下，阿帕他胺的平均有效半衰期约为3天。 代谢 代谢是阿帕他胺消除的主要途径。阿帕他胺主要经CYP2C8和CYP3A4代谢，形成活性 代谢物N-去甲基阿帕他胺。单次给药后，估计CYP2C8和CYP3A4在阿帕他胺代谢中起到的 作用分别占58%和13%,但在稳态下分别变为40%和37%。单次口服放射性标记的阿帕他胺240 mg后，阿帕他胺占总AUC的45%, N-去甲基阿帕 他胺占44% 。 排泄 单次口服放射性标记的阿帕他胺70天内，在尿液中回收了剂量的65% （1.2%为原型阿帕 他胺，2.7%为N-去甲基阿帕他胺），在粪便中回收了 24% （1.5%为原型阿帕他胺，2%为N- 去甲基阿帕他胺）。 特殊人群 在不同年龄（18-94岁）、种族（黑人、白人、亚洲人［非日本人卜日本人）、轻度至中 度（eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2,通过肾病膳食改良［MDR叨方程估算）肾损害、或轻度 （Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肝损害患者中，未观察到阿帕他胺或N-去甲基阿帕 他胺的药代动力学方面存在临床显著差异。 尚未明确重度肾损害或终末期肾脏疾病（eGFR≤ 29 mL/min/1.73 m2, MDRD）或重度肝 损害（Child-Pugh C）对阿帕他胺药代动力学的影响。 药物相互作用 其他药物对阿帕他胺的影响 强效CYP2C8抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与吉非罗齐（一种强效CYP2C8抑制剂）合用后，阿帕他胺的 Cmax降低了 21%,而AUC增加了 68%。预计吉非罗齐可使阿帕他胺稳态时的Cmax增加32%, AUC增加44%o预计可使活性成分（游离阿帕他胺加效价调整的游离N-去甲基阿帕他胺的总 和）稳态时的Cmax增加19%, AUC增加23%o 强效CYP3A4抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与伊曲康瞠（一种强效CYP3A4抑制剂）合用后，阿帕他胺的 Cmax降低了 22%,而AUC相似。预计酮康呼（一种强效CYP3A4抑制剂）可使单剂量阿帕他 胺的AUC增加24%,但对Cmax无影响。预计酮康呼可使阿帕他胺稳态时的Cmax增加38%, AUC增加51%。预计可使活性成分稳态时的Cmax增加23%, AUC增加28%。 CYP3A4/CYP2C8 诱导齐 预计利福平（一种强效CYP3A4诱导剂和中效CYP2C8诱导剂）可使阿帕他胺稳态时的 Cmax降低25%, AUC降低34%。预计可使活性成分稳态时的Cmax降低15%, AUC降低19%。 抑酸药 由于在相关生理pH条件下，阿帕他胺不可离子化，因此预计抑酸药（例如质子泵抑制剂, H2-受体拮抗剂，抗酸剂）不会影响阿帕他胺的溶解度和生物利用度。 影响转运体的药物 在体外，阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺是P-gp的底物，但不是BCRP、OATP1B1和 OATP1B3的底物。由于阿帕他胺通过口服途径给药后可被完全吸收，P-gp不会限制阿帕他胺 的吸收，因此预计P-gp的抑制或诱导作用不会影响阿帕他胺的生物利用度。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP底物 体外研究表明，阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺是CYP3A4和CYP2B6的中效至强效诱导 剂、CYP2B6和CYP2C8的中效抑制剂以及CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的弱效抑制剂。 在治疗相关浓度下，阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺不会影响CYP1A2和CYP2D6。 本品与单剂量口服敏感性CYP底物合用时，导致咪达呼仑（CYP3A4底物）的AUC降低 92%,奥美拉哩（CYP2C19底物）的AUC降低85%, S-华法林（CYP2C9底物）的AUC降 低46%□本品没有引起CYP2C8底物暴露量发生临床显著变化。 P-gp、BCRP 和OATP1B［底物 本品与单剂量口服转运体底物合用时，导致非索非那定（P-gp底物）的AUC降低30%, 瑞舒伐他汀（BCRP/OATP1B1底物）的AUC降低41%,但对Cmax没有影响。 UGT底物 阿帕他胺可能诱导UGTo本品与作为UGT底物的药物合用时，可能降低这些药物的暴露量。 OCT2、OAT1. OAT3 和MATE底物 在体外，阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺可抑制有机阳离子转运体2 (OCT2)、有机阴离 子转运体3 (OAT3)和多药及毒素外排转运蛋白(MATE),但不抑制有机阴离子转运体1。 预计阿帕他胺不会引起OAT3底物暴露量发生临床显著变化。
剂型：
片剂
规格：
60mg
储藏：
不超过30C℃保存。置于原包装中，请勿丢弃干燥剂，以避光防潮。
有效期：
24个月
